Polyfenolen zijn plantaardige secundaire metabolieten met meerdere hydroxylgroepen aan aromatische ringen. Er zijn vier hoofdgroepen: fenolzuren, flavonoïden, stilbenen en lignanen. Flavonoïden vormen daarvan de grootste categorie, goed voor ongeveer 60% van alle polyfenolen. Zij omvatten onder meer flavonen, flavanolen, flavanonen, isoflavonen, anthocyanen en proanthocyanidinen. Voorbeelden zijn quercetine, een flavonol dat voorkomt in uien en appels, en catechinen, flavanolen die rijk aanwezig zijn in groene thee. En dan natuurlijk anthocyanen, de kleurpigmenten uit de flavonoïdengroep die bessen hun rode tot paarse kleur geven.

Fenolzuren komen veel voor in fruit, groenten, koffie en volkorenproducten. Stilbenen, zoals resveratrol, zijn aanwezig in onder meer druiven en rode wijn. Lignanen komen vooral voor in zaden, met name lijnzaad, volkorenproducten en sommige fruitsoorten. In figuur 1 staat deze indeling schematisch weergegeven.

Polyfenolen in planten maken deel uit van het afweersysteem tegen oxidatieve stress, UV-straling, pathogenen en insecten. Bij mensen gaat het vooral om hun anti-inflammatoire, antioxidatieve, cardioprotectieve en mogelijk anticarcinogene effecten. Deze effecten kunnen we echter niet los zien van de darmmicrobiota.

Afbeelding

Darmmicrobiota als metabool orgaan

De darmmicrobiota is een complex ecosysteem van bacteriën, archaea, schimmels, virussen en protozoa in het maag-darmkanaal. Functioneel vervult de darmmicrobiota meerdere sleutelrollen. Zij fermenteert onverteerbare voedingscomponenten en produceert daarbij korteketenvetzuren zoals acetaat, propionaat en butyraat. Deze dienen als energiebron voor darmcellen en hebben anti-inflammatoire en immunomodulerende effecten. Daarnaast draagt de microbiota bij aan de synthese van vitamines, waaronder vitamine K en verschillende B-vitamines, en aan de productie van bioactieve aminozuren. Ook ondersteunt zij immuuntolerantie, training van immuuncellen en bescherming tegen pathogenen via competitieve exclusie en antimicrobiële peptiden.

Rol van dikke darm

Slechts een klein deel van de ingenomen polyfenolen komt in onveranderde vorm in de bloedbaan terecht. Dat geldt voor de kleinere moleculen, zoals sommige fenolzuren, waarvan de opname gemakkelijk is. De meeste polyfenolen, vooral grotere verbindingen zoals proanthocyanidinen, hebben echter een lage absorptie. Ze bereiken daarom de dikke darm grotendeels intact. Daar interacteren ze met sleutelbacteriën zoals Bifidobacterium en Lactobacillus. Via enzymatische processen zetten deze de polyfenolen om naar kleinere bioactieve metabolieten, zoals fenylpropionzuurderivaten en urolithinen. Tijdens dit fermentatieproces produceren bacteriën ook korteketenvetzuren uit voedingsvezels, waaronder acetaat, propionaat en butyraat. Deze metabolieten samen kunnen via de bloedbaan verschillende weefsels bereiken en bijdragen aan immunomodulatie en vermindering van ontstekingsprocessen (zie figuur 2).

Eenmaal geabsorbeerde polyfenolen gaan in de darmmucosa en de lever vaak conjugatiereacties aan met bijvoorbeeld glucuronzuur, sulfaat of glutathion. Deze conjugatie verhoogt de wateroplosbaarheid en bevordert excretie. De fysiologische effecten berusten dus voor een belangrijk deel op deze gemetaboliseerde vormen.

Afbeelding

Polyfenolmetabolisme in de darm

Darmbacteriën zetten polyfenolen om via hydrolyse, reductie, dehydroxylatie en ringopening. Daarbij ontstaan onder meer monofenolische zuren, dihydroflavonolen en urolithinen. Bij flavonoïden begint dit vaak met deglycosylering. Bacteriële enzymen uit families zoals Bifidobacteriaceae, Lactobacillaceae, Lachnospiraceae, Enterococcaceae en Streptococcaceae kunnen deze stap uitvoeren. Daarna volgt verdere afbraak van de kernstructuur.

Zo kunnen bacteriën bijvoorbeeld hesperidine en naringenine omzetten in hydroxyfenylpropionzuur. Daidzine kan via dihydrodaidzeïne en tetrahydrodaidzeïne worden omgezet in equol. Verder ontstaat urolithine A uit ellaginezuur en ellagitanninen via darmmicrobiële omzetting. Urolithine A heeft als orale stof de GRAS-status (erkend als veilig) en is ook met spierversterkende effecten in verband gebracht. De vorming hiervan hangt af van de aanwezige microbiële enzymen en dus van het individuele microbioom.

In figuur 3 is schematisch weergegeven hoe polyfenolen via darmmicrobieel katabolisme, levermetabolisme en systemische circulatie verschillende weefsels kunnen bereiken.

Afbeelding

Modulatoren microbiota

Andersom kunnen polyfenolen ook de darmmicrobiota beïnvloeden. Ze kunnen substantiële, maar vaak tijdelijke verschuivingen veroorzaken. Polyfenol-inname hangt samen met een toename van gunstige soorten zoals Bifidobacterium, Lactobacillus, Eubacterium, Roseburia, Faecalibacterium prausnitzii en Akkermansia muciniphila. Tegelijk is een remmend effect beschreven op mogelijk ongunstige bacteriën zoals Escherichia coli, Clostridium perfringens en Helicobacter pylori. Daarnaast is er sprake van een daling van de Firmicutes/Bacteroidetes-verhouding in sommige interventies, samen met veranderingen in korteketenvetzuur-profielen, vooral propionaat en acetaat.

Polyfenolen kunnen bacteriën remmen door zich te binden aan bacteriële celmembranen, waardoor membraanintegriteit en permeabiliteit veranderen. Catechinen bijvoorbeeld beïnvloeden onder meer membraanpermeabiliteit en waterstofperoxidevorming en kunnen bacteriën gevoeliger maken voor antibiotica. Dit effect is echter dosisafhankelijk: lage concentraties kunnen bacteriegroei stimuleren, terwijl hogere concentraties juist remming geven. Zo verhoogde rutine in een in-vitro model de groei van Bifidobacterium bifidum tot 37%, terwijl hesperidine en quercetine bij hogere concentraties remmend kunnen werken op Bifidobacterium en Lactobacillus. Kortom: polyfenolen gedragen zich zowel prebiotisch door gunstige bacteriën te stimuleren als antimicrobieel door ongewenste soorten te remmen.

Er zijn meerdere voedingsbronnen die dergelijke effecten laten zien, waaronder rode wijn, cranberries, appels en diverse groenten. Daarmee kunnen polyfenolen bijdragen aan herstel van microbiële balans en vermindering van dysbiose.

Vergelijking met prebiotica

Polyfenolen vertonen in veel gevallen prebiotische eigenschappen. Zij stimuleren immers selectief de groei van gunstige bacteriën en verhogen de microbiële diversiteit. Ze ondersteunen de productie van korteketenvetzuren, met name butyraat, propionaat en acetaat. Deze metabolieten zijn essentieel voor darmgezondheid: zij voeden darmcellen, versterken de darmbarrière en remmen ontsteking. Daarnaast ondersteunen polyfenolen de mucosale integriteit door tight junction-eiwitten te moduleren en mucusproductie te stimuleren. Het gevolg is een sterkere barrière, minder intestinale permeabiliteit en meer bescherming tegen pathogenen en inflammatie.

Dit is belangrijk, omdat een verhoogde darmpermeabiliteit en microbiële translocatie vaak geassocieerd zijn met laaggradige systemische ontsteking en metabole ontregeling.

Ontstekingsremmend

Polyfenolen remmen pro-inflammatoire signaalroutes, met onder andere een lagere expressie van cytokinen en een verminderde activiteit van enzymen zoals lipoxygenase, stikstofoxidesynthasen en cyclo-oxygenase. Ook beïnvloeden polyfenolen en hun metabolieten verschillende cellulaire signaalroutes die betrokken zijn bij oxidatieve stress, ontsteking en energiemetabolisme.

Een belangrijke route is de NF-κB-signaalroute. Activatie van deze route stimuleert de productie van pro-inflammatoire cytokinen. Polyfenolen kunnen de activatie van NF-κB remmen en zo ontstekingsprocessen verminderen. Daarnaast activeren polyfenolen vaak de Nrf2-route. Nrf2 reguleert de expressie van antioxidatieve enzymen zoals glutathionperoxidase en superoxidedismutase. Activatie van deze route beschermt cellen tegen oxidatieve schade. Ook metabole signaalroutes spelen een rol. Polyfenolen kunnen bijvoorbeeld AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK) activeren. Dit enzym fungeert als een energiemeter van de cel en stimuleert processen zoals vetoxidatie en glucoseopname. Verder beïnvloeden sommige polyfenolen PPAR-receptoren, die betrokken zijn bij vetmetabolisme en insulinegevoeligheid.

Effecten op immuuncellen

Polyfenolen werken zowel lokaal in de darm als systemisch: ze beïnvloeden de aangeboren en adaptieve afweer en sturen de activiteit van verschillende immuuncellen, zoals dendritische cellen, macrofagen, lymfocyten en T-cellen.

Zo beïnvloedt resveratrol de ontwikkeling van dendritische cellen uit monocyten. Epigallocatechinegallaat (EGCG) kan het afsterven van deze cellen stimuleren en verlaagt de expressie van oppervlaktemoleculen zoals MHC-II, CD11c, CD80 en CD83. Dit zijn eiwitten aan de buitenkant van immuuncellen die een rol spelen bij het herkennen en presenteren van antigenen en bij de communicatie met andere immuuncellen.

Ook andere polyfenolen, zoals curcumine, quercetine, apigenine en silibinine, remmen de rijping en activiteit van dendritische cellen. Dit gaat samen met een verminderde opname van antigenen en een lagere productie van ontstekingsbevorderende cytokinen, waaronder IL1, IL6, IL2 en IL12.

Verder hebben polyfenolen een effect op macrofagen met remming van TNFα, IL1β en IL6. In diermodellen werd na orale polyfenolsuppletie een toename gezien van Th1-cellen, NK-cellen, macrofagen en dendritische cellen. Bij mensen zien we ook een toename van regulatoire T-cellen als mogelijk mechanisme voor immuuntolerantie.

Gunstig voor metabole gezondheid

Er is een directe koppeling tussen polyfenolen, microbiële metabolieten en het metabool syndroom. Polyfenolen beïnvloeden lipiden- en glucoseregulatie mede via microbiële omzetting en via de darm-hersenas. In diermodellen verlaagt suppletie plasma-lipiden, Lipopolysacharide (LPS)-concentraties, vetweefselinfiltratie en cholesterolaccumulatie. Specifieke voorbeelden zijn EGCG-metabolieten zoals dihydroxyfenylpropionzuur en valerinezuurderivaten, die gunstige effecten lijken te hebben op lipidenmetabolisme, en quercetine-metabolieten zoals hydroxyfenylazijnzuur en hippuurzuurderivaten. Deze houden verband met remming van cholesterolsynthese.

Voor het verklaren van glucosehomeostase zijn er diverse aanknopingspunten. Polyfenolen en hun metabolieten kunnen intestinale glucosetransporters zoals SGLT1 en GLUT2 remmen, evenals α-amylase en α-glucosidase. Ook stimulatie van insulinesecretie en reductie van oxidatieve stress en inflammatie bij hyperglykemie zijn optionele mechanismen. In muismodellen veranderde resveratrol de microbiotasamenstelling en ging dat gepaard met een betere darmbarrière en betere glucoseregulatie. Caffeïnezuur en syringinezuur vertoonden in vitro remming van glucosidase, α-amylase en aldosereductase.

Ten slotte zijn er preklinische gegevens waaruit blijkt dat polyfenolen adipocytontwikkeling, vetzuursynthese, vetopslag en inflammatie in vetweefsel kunnen beïnvloeden. Metabolieten van resveratrol, zoals dihydroresveratrol, lunularine en dihydroxy-trans-stilbeen, remmen adipogenese en vetaccumulatie. Curcuminemetabolieten zoals tetrahydrocurcumine en dihydroferulinezuur laten eveneens anti-obesogene effecten zien. Klinische gegevens zijn veelbelovend maar wisselend, mede door variatie in dosis, studieduur en populatie.

Microbiota bepaalt fenotypes

De respons op polyfenolen hangt sterk af van de microbiotasamenstelling. Niet iedereen produceert dezelfde metabolieten. Een goed voorbeeld is de omzetting van soja-isoflavonen naar equol. Alleen zogenoemde equol-producerende fenotypes lijken daar duidelijk van te profiteren. Ook bij urolithinen bestaan verschillende fenotypes, afhankelijk van de aanwezige bacteriën. Hierdoor kunnen twee personen zeer verschillend reageren op dezelfde polyfenolrijke voeding.

Klinische studies

Klinische studies laten dalingen zien in systolische bloeddruk, nuchtere glucose, LDL-cholesterol, triglyceriden, BMI en insulineresistentie na interventies met polyfenolrijke producten of extracten. Voorbeelden zijn sumak, bietensap, zure-kersensap, anthocyanenextracten, berberispoeder en verschillende polyfenolrijke plantenextracten. Tegelijk laten gecontroleerde klinische studies met afzonderlijke polyfenolen of specifieke voedingsmiddelen niet altijd consistente beschermende effecten zien voor metabool syndroom en cardiovasculaire ziekten. De spreiding in dosis, vorm, duur en onderzoekspopulatie maakt de interpretatie lastig.

Beperkingen van onderzoeksveld

Polyfenolen lijken veelbelovend, maar een groot deel van de mechanistische kennis komt uit cel- en dieronderzoek, dat niet één op één naar de mens vertaald kan worden. Ten tweede ontbreekt uniformiteit in dosering en formulering: sommige studies gebruiken pure stoffen, andere maken gebruik van extracten of complete voedingsmiddelen. Ten derde zijn veel humane studies klein en kortdurend. Daarbij zijn veel deelnemers relatief gezond, waardoor effecten in populaties met metabole of inflammatoire ontregeling mogelijk worden onderschat. Daarom is er behoefte aan grotere, langere gerandomiseerde studies, met standaardisatie van interventies en gelaagdheid op basis van microbiota-samenstelling en metabool profiel.

Samenvattend

Polyfenolen kunnen we niet los zien van de darmmicrobiota. Ze fungeren als modulatoren van de microbiota en vertonen prebiotische én antimicrobiële eigenschappen. De microbiota zet polyfenolen op haar beurt om in bioactieve metabolieten, die bijdragen aan hun systemische werking. Via beïnvloeding van de darmbarrière, korteketenvetzuurproductie, immuuncellen en signaalroutes raken polyfenolen aan fundamentele processen die relevant zijn voor inflammatie, insulinegevoeligheid, lipidenmetabolisme en het metabool syndroom. Tegelijk moeten we er rekening mee houden dat individuele microbiotaverschillen een belangrijk deel van de respons verklaren. Voor gezondheidsprofessionals betekent dit dat polyfenolrijke voeding relevant blijft, maar dat de uiteindelijke effecten waarschijnlijk sterk afhankelijk zijn van de individuele microbiële context. 