Syndroom of probleem?

De vijf criteria van metabool syndroom kent elke huisarts – buikomvang, bloeddruk, triglyceriden, HDL en glucosespiegel. Huis- en leefstijlarts en keynote-voorzitter Lieneke van de Griendt neemt liever insulineresistentie, laaggradige ontsteking en mitochondriale disfunctie als uitgangspunten. Ze heeft het daarom over een ‘metabool probleem’.

Insulineresistentie is niet altijd een probleem, bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap, wanneer de foetus alle energie voor zich opeist. Ook tijdens vasten of 's ochtends vlak voor het ontwaken ben je in meer of mindere mate insulineresistent. Aanhoudende insulineresistentie is de ziekmaker.

Hoe herken je metabole problemen? Je kunt iets leren uit de familiegeschiedenis of uit een voorgeschiedenis van bijvoorbeeld diabetes of PCOS. Veel komt bovendrijven tijdens de anamnese, en vooral het voedingsdagboek vindt Lieneke onmisbaar: ‘Ik laat die [vier dagen lang] invullen en het is wonderbaarlijk wat daar allemaal uitkomt’.

De lijst van klachten die gerelateerd zijn aan insulineresistentie, is divers: acné, slechte slaap, slaapapneu, slechte menstruatie of erectieprobleem. Het chronisch gebruik van steroïden is ook een rode vlag, mensen krijgen ze snel voorgeschreven: een spray, een crème, een inhalator. ‘Echt niet goed voor je bloedsuiker.’

BMI is zeker niet de beste maat voor overgewicht. Want vergis je niet, ook slanke mensen kunnen insulineresistent zijn. Een vijfde van alle slanke mensen heeft leververvetting. Sommige huidproblemen zijn ook typisch gerelateerd aan obesitas- of insulineresistentie.

Lieneke evalueert de labo-uitslagen streng. Een HbA1c van 41 bij iemand van veertig, daar moet je al aan de slag mee, want die heeft al een te hoge suikerlast. De triglyceride/HDL-verhouding ziet ze het liefst onder de één, en ze kijkt ook naar urinezuur, ferritine (inflammatie) en drie levermarkers. Check of het lichaam nog wel insuline produceert. Ze pleit zelfs voor het opstellen van een insulinecurve om diabetes tijdig op te sporen.

Een suikerdip of 'hypo' hoeft geen probleem te zijn. Dat heeft met een snelle maaglediging en snelle vertering te maken. Aan de andere kant kan een suikerdip een beginnend teken van insuline-insufficiëntie zijn.

De presentatie eindigt met de casus Mischa, die haar volwassen leven kampte met lichamelijke en psychische problemen, maar op haar 38^ste in drie jaar tijd 40 kg verloor. De aanpak (het Leefstijlroer) was multifactorieel, een term die tijdens de keynotes regelmatig zal terugkomen. Herkenbaar is dat Mischa het gevoel had altijd zichzelf te moeten opofferen. Ze leerde voor zichzelf op te komen, een belangrijk onderdeel van de behandeling. 

De ketogene aanpak

Eline Dekeyster, aan de KU Leuven gepromoveerd, was ooit nog betrokken bij de ontwikkeling van het ebolavaccin, voordat ze in 2022 de stap terug zette naar de academische wereld. Ze leidt een onderzoeksgroep in Leiden rond metabole psychiatrie.

Als je vast, dan raken je energievoorraden uitgeput en gaat de lever ketonen uit vetzuren aanmaken. Dat is belangrijk voor de overleving omdat we soms lange periodes zonder eten moeten overbruggen. Je hoeft gelukkig niet te vasten om ketonen in het bloed krijgen, en ondertussen kent iedereen het ketogeen dieet: heel laag in koolhydraten en hoog in vetten. Ketonen als supplement bestaan ook. Wat niet iedereen weet: vasten, ketogeen dieet of ketonsuppletie hebben niet allemaal hetzelfde effect. Ketogene therapie is bovendien méér dan ketogene voeding: stress, beweging en slaap hebben invloed op de interventie.

Eline beschrijft een aantal mechanismen die voor een therapeutische werking spreken. Ze moduleren neurotransmissie van GABA- en glutamaat-neuronen, ze kunnen – onafhankelijk van insuline – de mitochondriën rechtstreeks van energie voorzien, en ze beïnvloeden de genexpressie via DNA-verpakkingseiwitten. Indrukwekkend is het experiment waarbij de microbiota van kinderen met autismespectrumstoornis bij steriele muizen aangebracht werd. Die muizen kregen effectief gedragssymptomen. Wat niet wilt zeggen dat de microbiota autisme veroorzaakt, wel dat ze gedrag beïnvloedt.

Hoe zit het met de humane studies? Voor wat autisme betreft is de evidentie beperkt tot casussen en kleine trials. Dat die mensen dit zus of zo hebben ervaren, is nog geen bewijs, maar die casussen maken ons hoopvol.

Eline probeert lessen te trekken uit ketogene trials rond andere neurologische pathologieën. Veel van die pathologieën hebben een gemeenschappelijke basis. Het ketogeen dieet bij epilepsie – lange tijd zelfs de standaardtherapie – is bewezen en ook bij depressie, dementie en bipolaire stoornis is er evidentie. Dat het bewijs bij ADHD of autisme nog magertjes is, is geen onoverkomelijk bezwaar. Ook medicatie wordt wel eens offlabel voorgeschreven. Vaak biedt het een laatste hoop voor het kind dat geen oogcontact maakt of niet eens praat.

Bij ketogene therapie is niettemin voorzichtigheid geboden. We willen immers een zeker therapeutisch ketonniveau halen. Doe dit onder medisch toezicht. Tekorten aan micronutriënten zijn een mogelijk gevolg en die kunnen impact hebben op hoe goed iemand in ketose komt. Het is niet weggelegd voor iemand met een slechte vetvertering of iemand met een risico op ketoacidose. Interacties met bijvoorbeeld psychofarmaca moeten opgevolgd worden.

En werkt de omgeving mee? Huisartsen zijn nog wantrouwig, omdat ze het enkel kennen als ‘gevaarlijk en onbewezen’. Maar veel patiënten doen het thuis tóch. Niet dat een huisarts er alles over moet weten. Ze moeten beroep kunnen doen op diëtisten en specialisten, wanneer ze vermoeden dat er opvolging nodig is. Bijvoorbeeld wanneer de druk op de nieren te groot wordt. 

Het metabole cholesterol

Remko Kuipers is cardioloog en farmacoloog, en promoveerde in 2012 als allereerste in de evolutionaire geneeskunde. Het speelveld van de lipiden noemt hij lastig. Als we het over cholesterol hebben, denken we aan onze hartgezondheid, en een beetje aan de discussie die er steeds rond hangt.

Cholesterol en triglyceriden zijn niet wateroplosbaar, het lichaam moet ze transporteren via lipoproteïnen ('vetbolletjes'), die getagd zijn met diverse apolipoproteïnen. Chylomicron, VLDL, IDL en LDL hebben het typerende apoB, HDL het typerende apoA.

De cholesterol die in de vaatwand verzeild raakt, is afkomstig van de apoB-getagde bolletjes, vooral LDL dus. LDL-cholesterol blijft dus een relevante risicofactor. De hoeveelheid cholesterol kunnen we goed meten, maar het aantal bolletjes en de bolletjesgrootte is cruciale informatie die we missen. Een hoog LDL-aantal is een aanzienlijke risicofactor, ook bij mensen met een lage LDL-cholesterol. ‘Het is echt de moeite waard om die deeltjes te gaan meten, alleen is het lastig om die in de praktijk te meten.’

Een benadering voor het aantal deeltjes is non-HDL-cholesterol (totaal cholesterol minus HDL-c). Maar met die schatting wordt een aanzienlijke groep onterecht niet behandeld (hoger LDL-aantal, laag non-HDL) of onterecht behandeld (laag LDL-aantal). Interessant is dat we een aantal factoren beginnen te kennen die die discrepantie verklaren, zoals hormoonsubstitutietherapie bij vrouwen of … statinegebruik.

Voorlopig moeten we het met (hoeveelheid) LDL-cholesterol stellen. Ondertussen weten we dat voedingscholesterol deze marker nauwelijks beïnvloedt. Verzadigd vet doet dat wel, met name bij dragers van ApoE4, en ook het aantal calorieën en de hoeveelheid vezels heeft invloed. Wil je geen statine, dan zijn er een heleboel stofjes (artisjok, berberine, vezels, knoflook) waarmee je LDL kunt verlagen. Fytosterolen zijn minder interessant omdat hun LDL-effect mogelijk tenietgedaan wordt door schadelijke effecten.

Over het ketogeen dieet is Remko nog voorzichtig, want bij sommige, verder gezonde volgers vliegt de LDL-cholesterol de pan uit (hyperresponders). Een studie vond bij 100 van hen een flinke progressie van beginnende plaquevorming na een jaar ketogeen dieet.

Hoe verhoudt cholesterol zich nu met aderverkalking? Er zijn vele theorieën voorgesteld over die ene factor die ervoor zorgt dat LDL-cholesterol achter het endotheel opstapelt. ‘Wat mij betreft begint het met inflammatie’, besluit Remko. ‘De kogel is door de kerk’, zegt hij erbij, want de CANTOS-studie heeft aangetoond dat remming van ontsteking ook risico op hartinfarct verlaagt.

De vraag is dus: is de vaatwand permeabel voor die vetbolletjes? Tel daarom alle risicofactoren op: roken, obesitas, bloeddruk, gebrek aan beweging enzovoort, en evalueer ze samen met markers zoals TG, TG/HDL en Lp(a). Neem nu metabool syndroom: je hebt het nog niet als je maar twee criteria kunt afvinken, maar een roker heeft misschien dan al een tienvoudig risico. Een setting waar cholesterol wel een probleem kan worden.

Niet iedereen met een torenhoge LDL krijgt aderverkalking, inderdaad, maar wie kan dat van zichzelf zeggen? 

Vanuit de onderbuik

In het interview in dit nummer leer je Adriano dos Santos al kennen als slaapspecialist. ‘The Circadian Nutritionist’ dankt zijn carrière aan de studie van twee basale functies: slaap en stoelgang. Als het gaat om behandeling van problemen, dan falen we. Met ‘slaap als onderbuikgevoel’ vindt hij dat we er genuanceerder en preciezer over moeten praten. En uiteraard dat slaap en microbiota gelinkt zijn.

Neem het onderzoek met muizen, die 's avonds gedimd licht krijgen. Na zes weken hadden die muizen praktisch geen Akkermansia muciniphilia meer in hun microbiota, een bacterie die de darmintegriteit en -immuniteit ondersteunt. Ander onderzoek toont dat toediening van butyraat diepe slaap bij muizen verhoogt.

We hebben klokgenen in elke cel. Elke cel praat dus mee. De centrale stelling van Adriano is dan ook: slaap zit niet in ons brein maar in elke cel van ons. Om terug te komen op butyraat: korteketenzuren beïnvloeden de ritmische genexpressie van klokgenen.

Slaap heeft een enorme impact op het metabolisme. Een week ingekorte slaap van vijf uren per nacht verhoogt het hongerhormoon ghreline met 28% en verlaagt de insulinegevoeligheid met 20%. Glucose wordt 40% langzamer geklaard. Te weinig slaap en te veel slaap verhogen het diabetesrisico.

Adriano illustreert zijn ‘multiple domain aanpak’ aan de hand van Margaret, 79 jaar, die acht jaar niet zonder zolpidem kan slapen. Soms wordt ze 's nachts klaarwakker en neemt ze nog een half pilletje. Haar buik doet nooit wat hij moet doen.

Haar circadiane klok ligt niet in lijn met de fysiologische slaapbehoefte. 's Nachts denkt haar lichaam dat het tijd is voor actie. In de ochtend is er een lage productie van serotonine. Magnesium en vitamine B6 zijn twee cofactoren voor de conversie van tryptofaan → serotonine → melatonine. Ook zink, omega-3 en vitamine D maken deel uit van de behandeling.

Margaret had allergieën, en dan moet je denken aan een belangrijke slaapverstoorder, histamine. Histamine leidt tot mastcelactivering en is een neurotransmitter die alertheid verhoogt. Heb je daarbij een DAO-deficiëntie – je breekt histamine niet snel genoeg af – en te veel histamine-producerende bacteriën (dysbiose), dan kan die histamine 's nachts parten gaan spelen. Als tegenmaatregel eet je een histaminevrije en tryptofaanrijke voeding, en neem je vitamine B6 en zink als cofactoren van het DAO-enzym.

Herstel van de microbiota maakt ook deel uit van de behandeling, in het interview lees je daar meer over. Een protocol van de behandeling vind je terug in The Circadian Matrix, die zo veel domeinen als mogelijk erbij betrekt. De Circadian Health Index is in ontwikkeling om circidiaan disfunctie zo breed mogelijk te becijferen.

Vraag de patiënt naar hun eet- en lichtvenster. Denk aan histamine, onderzoek de darm, en wel in deze volgorde: eerst histaminearm, dan prebiotica, dan probiotica, en dan postbiotica. Te snel vezels toevoegen kan klachten verergeren. 

Aanpassen zit in onze genen

Ook gezondheid kan gedefinieerd worden in termen van aanpassen, zoals de tot nu toe beste definitie van Machteld Huber: the ability to adapt and to self manage in the face of [...] challenges. Dat resoneert met Darwins adaptation to the conditions of existence. Em. hoogleraar Frits Muskiet heeft een warme belangstelling voor evolutionaire geneeskunde en treedt dit bij. Meer dan 95% van onze ziekten is primair veroorzaakt door de omgeving, met genen hooguit een secundaire rol.

Neem nu obesitas. In de jaren negentig meenden wetenschappers bij muizen hét gen gevonden te hebben om dik te worden. De genmutatie schakelde leptine uit, maar intussen is dit gen voor de mens weinig relevant gebleken.

We hebben immers veel ‘obesitasvarianten’. Neem dan het FTO-allel, dat volgens allelstudies de meest impactvolle genvariant voor obesitas zou zijn. Bijna een vijfde van de Nederlanders is homozygoot drager van dit 'hongerige genotype'. Ze hebben misschien een iets hogere BMI, maar in een obesogene omgeving word je evengoed dik zonder dat allel. Het bewijs: als je veel beweegt, is dat gen niet dikmakend. In feite hebben we allemaal een dikmakend genotype. Want we zullen altijd energie opslaan wanneer voorradig, om ze te gaan gebruiken bij schaarste.

We zijn dus evolutionair genetisch aangepast om dik te worden. We kunnen ook epigenetisch aangepast zijn om dik te worden, Frits haalt hier de Barkerhypothese aan. Een laag geboortegewicht - bijvoorbeeld een zwangerschap tijdens de oorlogshongerwinter - draagt bij tot een hoger risico op metabool syndroom op latere leeftijd. Deze baby's waren in de baarmoeder geprogrammeerd om zuinig te leven, maar kwamen daarna terecht in een obese omgeving. ‘Wat je aan je moeder moet vragen, is je geboortegewicht. Die heeft een enorme predispositie voor ziekte op latere leeftijd.’

We passen ons tot slot aan via de fysiologie. Als alle ziekte (primair) in de omgeving zit, waar moeten we de triggers dan gaan zoeken? In feite is de pathofysiologie heel simpel, zegt Frits. De westerse leefstijl geeft constant een gevaarsignaal. Denk maar aan westerse voeding, waarvoor tegenwoordig een anti-inflammatoire index bestaat. Of aan chronische stress, chronisch slaapgebrek, roken en luchtvervuiling.

Een immuunsysteem in rust vraagt veel energie, bijna een kwart van alle rustenergie. Een actief immuunsysteem gaat nog meer energie opeisen, in de vorm van glucose, de andere organen (behalve de hersenen) moeten het even met vetzuren stellen. Dat is het doel van insulineresistentie: de spieren en andere organen geen glucose meer laten verbruiken.

Bij een acute infectie is dit een nuttig mechanisme, maar bij chronische laaggradige ontsteking loopt het verkeerd. ‘De belangrijkste les [van mijn lezing] is dat inflammatie en ontsteking nauw met elkaar verbonden zijn.’ Leptine is hier een voorbeeld van, een verzadigingshormoon en een pro-inflammatoire cytokine. Leptine signaleert het lichaam normaal dat er energie genoeg in voorraad is en zal een gevoel van verzadiging oproepen. Bij obese mensen zorgt leptineresistentie dat ze moeilijk verzadigd geraken én verhindert dat ze snel reageren op een infectie, zoals ze tijdens de covidpandemie konden zien.

Neem daarom die triggers weg, in plaats van je blind te staren op de respons. 

fotografie Ruben May