Een acute hepatitis B-infectie lost bij volwassenen meestal vanzelf op, al dan niet via een geelzuchtaanval.¹ De problemen beginnen pas wanneer de infectie niet opgelost wordt. Een verzwakte immuniteit kan daar aan de basis liggen, maar heel veel chronische gevallen ontstaan na moeder-op-baby overdracht.¹ Chronische hepatitis B (CHB) is een leidende oorzaak van leverziekte en leverkanker: wereldwijd heeft een kwart miljard mensen CHB, aanleiding gevend tot meer dan één miljoen sterfgevallen per jaar. En die zijn te voorkomen, want een goed vaccinatieprogramma bij baby’s en jonge kinderen kan de ontwikkeling van een chronische infectie verhinderen.¹

Ontstaan van chronische infectie

Het hepatitis B-virus kan een aantal receptoren van de immuniteit omzeilen en de T-cellen enigszins verlammen, waardoor ze minder cytokinen gaan afscheiden.¹ Op de een of andere manier stompt een hoge aanwezigheid van virale antigenen een efficiënte immuunreactie af. De inefficiëntie van de T-cellen veroorzaakt een situatie van continue inflammatie, waarbij de levercellen het doelwit van immuniteit zijn, zonder dat het virus zelf geëlimineerd wordt. Dat virus, voor alle duidelijkheid, doodt geen cellen.

Indeling van chronische ziekte kan op basis van:

• aanwezigheid van antigen: HBeAg-positief of -negatief;
• immuunactiviteit: immuuntolerant, immuunactief, immuuninactief of occult.

Het feit dat er antilichamen gemaakt worden (HBeAg-negatief na seroconversie) maakt chronische ziekte niet minder progressief. Vele patiënten hebben geen last van het virus, zolang de immuniteit het niet herkent. Dus de problemen van leverschade beginnen pas als dat wel gebeurt.²

Gevolgen

De immuuncellen laten dus een ravage achter in de lever, dat opgevuld wordt met vulweefsel (fibrose), dat verder kan evolueren naar littekenweefsel (cirrose). Vooral cirrose verhoogt het risico op leverkanker sterk. Het virus zelf morrelt aan het DNA, waardoor de kans op kankerverwekkende mutaties toeneemt.

Het virus kan ook gaan sluimeren om later opnieuw actief te worden, bijvoorbeeld tijdens een immuunonderdrukkende therapie of chemo, omstandigheden waardoor acute hepatitis B ineens wel fataal kan worden.¹

Behandeling

Een chronische hepatitis B-infectie laat zich moeilijk genezen. Spontaan geneest CHB in 1% van van de gevallen, medicatie kan dat percentage optrekken naar amper 5%.¹ Behandeling wordt gestart wanneer de lever in de problemen komt. Peg-interferon en nucleotide-analogen zouden helpen de stap naar cirrose en leverkanker te verhinderen. Jammer genoeg is peg-interferon zware medicatie, die niet te combineren valt met zwangerschap, auto-immuunziekte of psychiatrische ziekte. Nucleotide-analogen werken behoorlijk en in sommige gevallen kan de behandeling na enige tijd gestaakt worden, al is daar veel debat over.²

Leefstijl

Kunnen leefstijlfactoren beschermen tegen CHB-gerelateerde leverkanker?³ Hoewel obesitas een risicofactor is voor all-cause leverkanker,⁴ is dat in geval van hepatitis B minder evident.⁵ Diabetes verhoogt het risico op leverkanker bij chronische hepatitis B en een studie toonde zelfs aan dat een diabeticus zijn risico kan verlagen wanneer hij zijn bloedsuiker onder controle houdt.³ Niet-alcoholische leververvetting is vanzelfsprekend een risicofactor voor levercirrose en leverkanker. Door de slechte voeding in de VS wordt zwaarlijvigheid er verantwoordelijk gehouden voor 24% van alle leverkanker. Het paradoxale is dat er veel twijfel bestaat over een synergie tussen CHB en leefstijlgerelateerde leververvetting.⁶ Onderzoekers denken dat leververvetting (steatose) de verspreiding van het virus zelfs afremt en dat vooral metabole problemen het risico op leverschade vergroten. Volgens een meta-analyse zijn steatohepatitis en ook biopsie-aangetoonde steatose wel degelijk gelinkt met leverkanker bij CHB-patiënten.⁷

Tabaksrook is een gekende en niet te onderschatten risicofactor voor leverkanker, al dan niet viraal.⁴ Ook aflatoxine, een schimmeltoxine die in granen ontstaat, is een risicofactor waarmee in warme vochtige klimaten rekening gehouden moet worden.⁴ Na hepatitis B en C is alcohol wereldwijd de belangrijkste risicofactor voor all-cause leverkanker.³ In Oost-Europa is alcohol goed voor bijna 40% van alle gevallen.

Chinese kruiden

In Oost-Azië eist leverkanker een hoge tol, met Mongolië en China als koplopers.⁸ In 2014 werd geschat dat hepatitis B verantwoordelijk is voor 80% van alle Chinese leverkanker.⁹ Het vaccinatieprogramma tegen hepatitis B begint stilaan haar vruchten af te werpen, maar daarmee voorkom je geen leverkanker in de huidige pool van CHB-patiënten. Tussen 2000 en 2016 was de alcoholconsumptie er enorm aan het stijgen (3,9 naar 7,4 liter per hoofd van de bevolking), maar ondertussen is dat door streng beleid met 33% teruggebracht.¹⁰

Waar medicamenteuze behandeling nog tekort in schiet, is preventie, dus nog voordat de symptomen van chronische leverziekte opkomen.¹¹ Voor HBeAg-positieve patiënten zonder leverschade is het nut van antivirale therapie dubieus.¹² HBV-DNA, het genetisch materiaal van het hepatitis B-virus, wordt wel uit de bloedbaan geklaard maar na zes maanden is er dikwijls een terugval.¹¹

Een van de problemen van antivirale therapie is dat virus-DNA in het bloed wel geklaard wordt, maar dat het virus actief blijft in de lever omdat er nog altijd geen sprake is van echte immuuncontrole.¹³ Volgens sommige auteurs komt het erop aan om de inflammatie (eerder dan het virus) onder controle te houden, bijvoorbeeld met glycyrrhizine, glutathion, fosfatidylcholine, silymarine of dicyclol.¹³ Inflammatie is zeker een doelwit van Chinese kruiden.

Klinische studies

Tabel 1 toont een selectie van recente studies rond CHB-patiënten die met Chinese kruidenformules behandeld werden. In verreweg de meeste studies werden de kruiden ingezet om een bestaande leverziekte te ondersteunen. In vele studies kwam verbetering van fibrose of cirrose als resultaat uit de bus. In een van de grotere studies was er zelfs een reductie van leverkanker waargenomen na 55 maanden, significant volgens de auteurs.

Drie studies hadden deelnemers met chronische hepatitis B ingesloten zonder prominente fibrose (of althans niet gemeten). In twee daarvan kon HBeAg-verlies bereikt worden, dat volgens de onderzoekers de eerste voorwaarde is voor genezing. In een andere studie had placebo tot week 72 de bovenhand en bleken de kruiden pas in week 108 doeltreffend te zijn geworden. De onderzoekers besluiten dat het medicijn entecavir essentieel is als het gaat om onderdrukking van het virus, maar dat de kruiden een ondersteunende rol hebben.

In de studie rond het staatsgepatenteerde pien tze huang hadden patiënten die nog niet medicinaal behandeld werden, het meeste baat wat betreft de fibrose-score.

Tot slot staan in tabel 1 twee studies vermeld met patiënten met hepatitis B-gerelateerde leverkanker. Ook die resultaten zijn bemoedigend.

Bijwerkingen

De gemene deler van al die studies is toch wel het gunstige risicoprofiel voor wat ongewenste bijwerkingen betreft. Die beperken zich doorgaans tot opgeblazen gevoel en diarree. Een niet-gecontroleerde trial vond zes mogelijke gevallen van ernstige bijwerking, op een totaal van 251.²¹ Waar een controlegroep aanwezig was, kon meestal geen frequenter optreden van bijwerkingen genoteerd worden, ook niet voor de labowaarden voor lever- en nierstatus. Een mogelijk hoger optreden van bijwerkingen was er in de studie rond huang jia ruan gan, met name in de groep die 20 gram van dat preparaat nam (niet in de groep van 10 gram).

Meta-analyses

De studies uit tabel 1 zijn recent verschenen in de Engelstalige literatuur, maar daar stopt het niet. Een Cochrane-review rond xiao chai hu tang (bupleurum als hoofdingrediënt) heeft een streng verdict: alle studie-uitkomsten zijn surogaat-uitkomsten en zijn zeer onzeker.²⁷ In studies van tabel 1 is die kritiek ook te herkennen: de tekenen zijn goed maar onzeker blijft of Chinese kruiden het werkelijke risico op leverkanker of levercirrose kunnen verminderen.

Een review rond fuzheng huayu levert een lange reeks van positieve vaststellingen: serum-ALT, serum-AST (leverenzymen), totaal bilirubine, procollageen III-proteïne, hyaluronzuur, laminine, collageen type C-IV, Child‐Pugh-score (ernst van cirrose), portale-aderdiameter, miltdikte en HBV‐DNAconversie.²⁸ De kruiden verhogen de kans op een negatieve test voor HBV-DNA met factor 2,7 (voor HBeAg-conversie was er geen significante vooruitgang). Een andere meta-analyse rond hetzelfde preparaat verzamelde 25 studies onder 2.750 hepatitis B-patiënten met fibrose of cirrose.²⁹ De leverstijfheidmarker LSM daalde met 3,5 kPA na 48 weken, maar na 72 weken was er geen verdere verbetering meer bijgekomen.

De meta-analyse rond (fufang) biejia ruangan omvatte 26 studies met 2.717 patiënten.³⁰ De uitkomst was een betere doeltreffendheid om markers voor leverschade te verbeteren. Bovendien was er een verdubbelde kans op HBV-DNA-conversie.

Rond da huang zhe chong was al in 2015 een meta-analyse verschenen. Die bracht verbetering van markers voor fibrose aan het licht, vooral bij patiënten die geen antivirale medicatie namen.³¹

Tot slot nog een steekproef van duizend patiënten die gevolgd werden van 2004 tot 2011.³² Bijna de helft nam TCM-kruiden voor een periode van gemiddeld 2,4 jaar. De sterfte lag in die groep de helft lager dan in de groep die geen kruiden nam. Vooral jia wei xiao yao san, een formule traditioneel voorgeschreven bij depressie, gaf een positief signaal.

Een netwerk meta-analyse van gepatenteerde kruidenformules nomineerde anluo huaxian en liuwei wuling als de tot nu toe best aangetoonde behandelingen van respectievelijk fibrose en cirrose.³³ In beschouwing werden enkel biomarkers voor de lever genomen.

Netwerkfarmacologie

Traditionele Chinese geneeskunde - dat zijn vele kruiden met vele actieve componenten, met vele biochemische targets.³⁴ Ook in het kader van CHB worden de grote middelen – met name de multi-omica – niet geschuwd. Zo namen Chinese onderzoekers een transcriptoom en metaboloom af van deelnemers die de qingre huashi-formule namen.³⁵ Ze selecteerden vier kandidaatgenen en veertien biomarkers waarvan ze hopen dat ze het gunstige effect van de kruiden kunnen voorspellen.

Van hua gan jie du bijvoorbeeld werden de actieve componenten geïdentificeerd met massaspectrometrie en via databanken verzamelden de onderzoekers de gekende biochemische pathways die deze stoffen activeren.³⁶ Ze vergeleken de pathways met de farmacologische targets van CHB. Ook hier werden transcriptomica (welke genen zijn actief?) en metabolomica (welke metabolieten verschijnen in het serum?) toegepast. Onder andere vonden ze een prominente rol voor de galzuurpathway.

Voor yin chen hao (Artemisia capillaris en twee andere kruiden) deden onderzoekers uit Sjanghai een gelijkaardige oefening bij honderdtwintig patiënten met hepatitis B.³⁷ Ze vonden met de hulp van networkfarmacologie – een theoretisch model dat moet voorspellen welke stoffen met welke biochemische pathways verbonden zijn – 115 doelwitten, die veelal te maken hebben met het lipidenmetabolisme en oxidatieve stress. Dankzij metabolomica vonden ze negen kerntargets en vier sleutelmetabolieten, wat volgens de onderzoekers in lijn ligt met de bevindingen van hun netwerkfarmacologische onderzoek.

Welke kruiden?

Hoe zou te ver leiden om alle kruiden van al die kruidenformules te bespreken. Een AI-applicatie vond 68 ingrediënten in al de hierboven vermelde formules, waarvan Salvia miltiorrhiza, Atractylodes macrocephala, Astragalus spp., Carapax trionycis, Panax notoginseng, Paeoniae rubra en Curcuma spp. (ook twee andere kurkuma-soorten dan C. longa) vier of vijf keer terugkwamen. De juistheid van die informatie, zoals AI het zelf aangaf, is vaag omdat de kruidenformules niet altijd een standaardsamenstelling hebben. Ruan gan bijvoorbeeld betekent ‘zacht en voedend voor de lever’, wat weinig zegt over de kruiden die het bevat.

Andere kruiden

Mariadistel kent een lange geschiedenis in de Europese kruidengeneeskunde voor bescherming van de lever.³⁸ Een meta-analyse uit 2013 stelde dat silymarine, het extract uit mariadistel, even goed werkt als antivirale medicatie om het niveau van leverenzymen te bewaren.³⁹ Silymarine zou ook het effect van antivirale medicatie versterken. Volgens een retrospectieve studie zou het gebruik van silymarine de sterftekans kunnen verminderen.⁴⁰

Rond glycyrrizinezuur zijn veel studies gedaan en een meta-analyse maakte een vergelijking op van de verschillende farmacologische vormen van dit saponine uit zoethout.⁴¹ Injecties met magnesium-isoglycyrrhizinaat leek volgens die analyse de beste keuze te zijn. Zoethout (in de TCM gaat het om Glycyrrhiza uralensis) is een component van xiao chai hu tang en hua gan jie du, alsook van de vier kruiden in de studie.²³

Conclusie

Het ontbreekt aan harde eindpunten, waardoor het bewijs dat deze kruiden levercirrose of leverkanker kunnen voorkomen, zwak blijft. Dan is er nog de hersenbrekende vraag welke kruiden we moeten kiezen. In de TCM kunnen artsen de hulp inroepen van de TCM-diagnostiek, wat in niet-Aziatische landen weinig voor de hand ligt. Weldra zal de TCM flinke stappen vooruit zetten dankzij de multi-omics-studies, die naar verwachting gepersonaliseerde kruidenvoorschriften zullen opbrengen. 