Metabole-disfunctie geAssocieerde Steatotische Leverziekte (MASLD), voorheen niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) genoemd, is geen geïsoleerd leverprobleem. Het is een systemische aandoening die nauw samenhangt met insulineresistentie, chronische laaggradige ontsteking en verstoringen in het vet- en glucosemetabolisme. Daarmee vormt leververvetting een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van diabetes type 2, cardiovasculaire aandoeningen en in een later stadium zelfs levercirrose en hepatocellulair carcinoom.¹

In de vroege en matig gevorderde stadia is leververvetting grotendeels omkeerbaar. Dat vraagt alertheid op de mogelijke aanwezigheid en tijdige herkenning van vroege signalen. Steeds duidelijker wordt dat de darmmicrobiota een rol speelt in het ontstaan en in stand houden van leververvetting. Via de zogenoemde darm-leveras beïnvloeden darmbacteriën de metabole belasting, inflammatie en vetstapeling in de lever.²

In dit artikel wordt deze darm-leveras uitgediept, met specifieke aandacht voor de rol van de darmmicrobiota bij het ontstaan en de aanpak van leververvetting.

Tweerichtingsverkeer

De anatomische en functionele verbinding tussen darm en lever wordt aangeduid als de darm-leveras. Deze as vormt een intensief communicatienetwerk waarin metabole, immunologische en hormonale signalen continu worden uitgewisseld.³ De centrale schakel hierin is de vena porta, de poortader, die bloed vanuit het maag-darmkanaal rechtstreeks naar de lever voert. Alles wat de darmbarrière passeert, bereikt daarmee in eerste instantie de lever.

Via deze route ontvangt de lever niet alleen voedingsstoffen, maar ook bacteriële metabolieten, fragmenten van micro-organismen en potentieel schadelijke stoffen zoals lipopolysacchariden (LPS, endotoxinen afkomstig van gram-negatieve bacteriën) en endogeen ethanol. De lever fungeert in dit proces als poortwachter. Hepatocyten (levercellen) en immuuncellen in de lever, zoals Kupffercellen, beoordelen deze aanvoer en reageren met een passende actie zoals detoxificatie, opslag, metabole verwerking of immuunactivatie.

Op zijn beurt stuurt de lever actief signalen terug naar de darm, via de productie en uitscheiding van galzuren en via de bloedcirculatie. Galzuren zijn niet alleen nodig voor vetvertering, maar functioneren ook als signaalmoleculen die de samenstelling en activiteit van de darmmicrobiota beïnvloeden. Daarnaast moduleert de lever via galzuren, ontstekingsstoffen zoals TNFα, IL6 en IL1β en immunologische signaalstoffen zoals CRP de darmbarrière en de immuunreactie in de darm.⁴

Dit tweerichtingsverkeer tussen darm en lever is onder fysiologische omstandigheden zorgvuldig gereguleerd. Een evenwichtige darmmicrobiota en een goed functionerende darmbarrière zorgen ervoor dat nutriënten selectief worden doorgelaten, terwijl de passage van bacteriële componenten en toxische stoffen tot een minimum beperkt blijft. Hierdoor is de metabole belasting van de lever beheersbaar en raakt zijn werking niet verstoord.

Microben als mede-regisseurs

De darmmicrobiota bestaat uit triljoenen micro-organismen die gezamenlijk een centrale rol spelen in de regulatie van metabole processen, immuunfunctie en barrièrefunctie van de darm. Niet alleen de samenstelling, maar vooral de functionele capaciteit van deze microbiota is bepalend voor de impact op de gezondheid. Een gezonde microbiota vormt een ecosysteem waarin microben in symbiose leven en waarin meerdere bacteriesoorten vergelijkbare gunstige functies kunnen vervullen, zoals de productie van korteketenvetzuren, ondersteuning van de darmbarrière en modulatie van ontstekingsprocessen.

Bij dysbiose raakt dit evenwicht verstoord. Verschillende studies beschrijven een typische microbioomsignatuur (een soort microbiële vingerafdruk) bij leververvetting. Zo worden lagere aantallen gunstige butyraatproducerende bacteriën gezien, waaronder Faecalibacterium prausnitzii en Roseburia-soorten. Tegelijkertijd neemt de aanwezigheid toe van bacteriegroepen die geassocieerd zijn met schadelijke endotoxineproductie en ethanolvorming, zoals bepaalde Enterobacteriaceae.⁵ Deze microbiële veranderingen beïnvloeden niet alleen de belasting van de lever, maar versterken met behulp van metabolieten en signaalstoffen ook insulineresistentie en laaggradige ontsteking, verstoren het galzuurmetabolisme en kunnen uiteindelijk resulteren in leverziekte.^6-8

Deze vicieuze cirkel vormt een belangrijk mechanistisch fundament onder het ontstaan van leververvetting en verklaart waarom darmgezondheid een sleutelrol speelt in zowel preventie als behandeling van leververvetting.

Van darmprobleem naar leverziekte

Bij aanhoudende verstoring van de darm-leveras wordt de lever voortdurend blootgesteld aan inflammatoire prikkels vanuit de darm, waaronder LPS en endogeen ethanol. Deze stoffen bereiken via de poortader rechtstreeks de lever en activeren daar de Kupffercellen. Deze voortdurende activatie heeft een toestand van lage maar chronische immuunactiviteit in de lever tot gevolg. Kupffercellen produceren daarbij pro-inflammatoire cytokinen zoals TNFα en IL6 en stimuleren de vorming van vrije radicalen (reactieve zuurstofmoleculen), wat leidt tot oxidatieve stress.^9,10 Bij oxidatieve stress is de natuurlijke antioxidatieve capaciteit van de lever onvoldoende in staat om de toename van vrije radicalen het hoofd te bieden. Hierdoor ontstaat schade aan levercellen, die op zijn beurt de ontstekingsreactie in de lever aanwakkert.

Zowel ontstekingsmediatoren als vrije zuurstofradicalen grijpen vervolgens in op de intracellulaire signaalroutes die de leverstofwisseling aansturen. Met name de insulinesignalering raakt verstoord. Onder fysiologische omstandigheden remt insuline in de lever de glucoseproductie en stimuleert het een evenwichtige verwerking van vetzuren. Ontsteking en stress kunnen de werking van insuline kortdurend verminderen door de aanvoer van ontstekingsmediatoren en verhoogde productie van vrije zuurstofradicalen.¹¹ Dit is een functioneel en beschermend systeem van insulineresistentie, omdat het leidt tot de beschikbaarheid van glucose en andere energiebronnen om een acute dreiging, zoals infectie of weefselschade, het hoofd te bieden. Wanneer deze remming van insuline echter voortduurt door aanhoudende aanwezigheid van ontstekingsmediatoren en oxidatieve stress, werkt dit systeem averechts. De glucoseproductie in de lever blijft verhoogd en er ontstaat een toestand van hyperglykemie. De alvleesklier reageert op de verhoogde hoeveelheid glucose in het bloed met extra aanmaak en afgifte van insuline. In de lever kan deze extra insuline niet goed worden verwerkt, waardoor insuline blijft circuleren zonder het gewenste effect. Hierdoor ontstaat naast hyperglykemie in de lever ook hyperinsulinemie, met als gevolg dat hepatocyten steeds minder adequaat reageren op insuline en steeds meer insulineresistent worden.^12-14

De verhoogde aanmaak van insuline door de alvleesklier heeft niet enkel effect op de lever. Ook in andere delen van het lichaam kan hierdoor insulineresistentie ontstaan. Vooral vetweefsel is daar gevoelig voor. In vetweefsel zorgt insuline voor de regulatie van afbraak en opslag van vetzuren. Als dit proces wordt verstoord, komen meer vrije vetzuren uit vetweefsel in de bloedcirculatie, die via de poortader de lever bereiken. Normaliter worden deze vetzuren in de lever verbrand en omgezet in energie, maar in een situatie van chronische ontsteking, oxidatieve stress en insulineresistentie is de lever daar minder goed toe in staat.¹⁵ Paradoxaal genoeg stimuleert deze situatie de-novo-lipogenese, de nieuwvorming van vet in de lever, onder invloed van insuline. Deze situatie kan ontstaan doordat niet alle functies van insuline worden geremd; de insulineroutes die de vethuishouding raken, blijven deels functioneren.¹⁶ Dit wordt selectieve insulineresistentie genoemd. Door deze combinatie van verhoogde vetaanvoer, verminderde vetverbranding en aanhoudende vetaanmaak ontstaat een situatie waarin vetten niet langer worden afgevoerd, maar zich ophopen in hepatocyten. Langzaam maar zeker ontstaat zo vetstapeling in de lever, het kenmerkende beeld van leververvetting.

In eerste instantie is deze vetstapeling nog functioneel en omkeerbaar. Wanneer de prikkel vanuit de darm echter aanhoudt, neemt schade in de lever toe. Dit leidt tot activatie van stellaatcellen in de lever, die een rol spelen in de vorming van bindweefsel en daarmee in het ontstaan van fibrose.¹⁷ Fibrose markeert een belangrijk kantelpunt. Fibrose is slechts deels herstelbaar en kan overgaan in cirrose, het eindstadium van chronische leverziekte. In dit stadium is sprake van onomkeerbare structurele schade, met verlies van functioneel leverweefsel en een sterk verhoogd risico op complicaties zoals portale hypertensie en hepatocellulair carcinoom.¹⁸

Leververvetting is een langzaam proces dat gedurende vele jaren een geleidelijke progressie kent. Dit onderstreept het belang van vroege herkenning en interventie. Door vroegtijdig in te grijpen op darmgezondheid en leefstijl kan het proces vaak worden afgeremd of zelfs teruggedraaid voordat onomkeerbare schade optreedt.

Tijdige herkenning

Leververvetting blijft in de dagelijkse praktijk vaak onder de radar. Patiënten presenteren zich niet met typische leverklachten, maar met aspecifieke symptomen of metabole problematiek. Dat vraagt van de behandelaar een scherp oog voor patroonherkenning. In de vroege stadia is leververvetting meestal symptoomloos. Leververvetting past in een breder patroon van metabole ontregeling. Wanneer klachten optreden, zijn deze vaak vaag en niet specifiek, zoals energiedips, vermoeidheid, concentratieproblemen, stemmingsklachten, hormonale klachten, darmklachten, verhoogde bloeddruk en een vol of drukkend gevoel rechtsboven in de buik.

Leverenzymen zoals ALAT en ASAT worden vaak gebruikt als screeningsinstrument, maar zijn beperkt betrouwbaar. Een aanzienlijk deel van de mensen met leververvetting heeft normale leverwaarden. Een lichte verhoging van ALAT, een verhoogde gamma-GT of een verstoorde triglyceriden-HDL-ratio kan echter wel richtinggevend zijn, vooral in combinatie met tekenen van insulineresistentie zoals verhoogde nuchtere glucose, insuline of HbA1c.^19,20 De middelomtrek is in de praktijk een waardevolle en laagdrempelige indicator. Abdominale vetopslag correleert sterk met leververvetting, onafhankelijk van BMI.²¹ Een toenemende buikomvang, zeker in combinatie met een stabiel lichaamsgewicht, verdient daarom altijd aandacht.

Leefstijlaanpassing

Omdat leververvetting het resultaat is van langdurige metabole en inflammatoire ontregeling, ligt de sleutel tot herstel in een integrale leefstijlaanpak.^22,23 Interventies zijn daarbij gelijktijdig effectief voor de lever en de darmmicrobiota en daarmee voor herstel van de darm-leveras.

Voeding

Voeding vormt de basis van elke interventie bij leververvetting. Een voedingspatroon dat insulineresistentie vermindert, ontstekingen remt en de microbiota ondersteunt, remt ook de belasting van de lever. Dit betekent in de praktijk een sterke reductie van snel opneembare koolhydraten, fructoserijke producten en sterk bewerkte voeding. Vezelrijke voeding uit groenten, noten, zaden en in beperkte mate fruit helpt de microbiële balans in de darm herstellen, stimuleert de productie van gunstige bacteriële metabolieten en versterkt de darmbarrière. Daarnaast ondersteunen bittere groenten en eiwitrijke voeding de galproductie en leverfunctie.^24-26 Het doel is niet primair calorierestrictie, maar metabole ontlasting. Er kan in dit verband ook gedacht worden aan een voedingspatroon waarmee voedingsketose wordt bereikt. Bij voedingsketose schakelt het lichaam door lage koolhydraatinname over van glucoseverbranding naar vet- en ketonverbranding. Dit is gunstig omdat hiermee de onderliggende metabole ontregeling wordt aangepakt.^27,28

Lichaamsbeweging

Regelmatige lichaamsbeweging verbetert de insulinegevoeligheid, onafhankelijk van gewichtsverlies.²⁹ Zowel aerobe training als krachttraining dragen bij aan vermindering van levervet. Spieractiviteit verlaagt de glucosebelasting van de lever doordat spieren glucose verbruiken en beïnvloedt bovendien de samenstelling van de darmmicrobiota in gunstige zin.³⁰ Dagelijkse beweging verdient hierbij de voorkeur boven incidentele intensieve inspanning. Ook de combinatie van voeding (specifiek het mediterraan dieet) en beweging laat positieve effecten zien op leververvetting.³¹

Slaap en stress

Slaap en stress spelen een actieve en vaak onderschatte rol bij het ontstaan en de progressie van leververvetting.^32,33 Chronisch slaaptekort verhoogt de productie van ontstekingsstoffen en verstoort het circadiane ritme, terwijl de lever juist sterk afhankelijk is van een goed afgestemde biologische klok voor de regulatie van vet- en suikerstofwisseling.^34,35 Daarnaast ontregelt onvoldoende slaap de balans tussen honger- en verzadigingshormonen, waardoor de neiging tot overeten en voorkeur voor suikerrijke voeding toenemen, met extra vetopslag in de lever als gevolg. Chronische stress versterkt deze processen verder via langdurig verhoogde cortisolspiegels, die insulineresistentie en abdominale vetopslag bevorderen. Tegelijkertijd beïnvloedt stress de samenstelling van de darmmicrobiota en de integriteit van de darmbarrière negatief, waardoor meer inflammatoire prikkels de lever bereiken.³⁶ Aandacht voor slaaphygiëne en stressregulatie zijn daarom belangrijke pijlers in de behandeling.

Darm

Interventies specifiek gericht op de darmmicrobiota kunnen een waardevolle aanvulling zijn. Probiotica en prebiotische voeding kunnen bijdragen aan herstel van microbiële diversiteit, vermindering van endotoxinebelasting, verbetering van de darmbarrière en verbetering van het galzuurmetabolisme.^37,38 De keuze voor interventies is idealiter gebaseerd op klachtenpatronen en metabole context van het individu en niet op een generieke benadering.

Het kenmerkende van deze leefstijlinterventies is hun dubbele effect. Ze verlagen enerzijds de metabole belasting van de lever en verbeteren anderzijds de darmgezondheid. Juist deze gecombineerde aanpak maakt het mogelijk om leververvetting in een vroeg stadium daadwerkelijk om te keren en progressie naar fibrose of cirrose te voorkomen.

Conclusie

Leververvetting is een wijdverspreide, vaak onderschatte metabole aandoening die zelden op zichzelf staat. De pathofysiologie weerspiegelt een bredere ontregeling van metabole, inflammatoire en microbiële processen. De darm-leveras vormt hierin een centraal aangrijpingspunt. Via deze as beïnvloeden veranderingen in de darmmicrobiota, darmdoorlaatbaarheid en microbiële metabolieten direct de metabole belasting en ontstekingsactiviteit in de lever. In de vroege stadia is leververvetting in veel gevallen omkeerbaar. Een integrale leefstijlaanpak, gericht op voeding, beweging, slaap, stressregulatie en ondersteuning van de darmmicrobiota, vormt daarbij de kern. Door in te grijpen op de darm-leveras wordt niet alleen de levergezondheid hersteld, maar ook het metabole evenwicht duurzaam verbeterd. 