Voor migraine vond een RCT dat melatonine (3 mg) even sterk het aantal migraine-aanvallen onderdrukt als amitriptyline. Een andere RCT vond geen verschil tussen melatonine en placebo, maar daar werd een sustained-released preparaat uitgetest. Niet-gecontroleerde studies suggereren dat melatonine (tot 6 mg) de frequentie van migraine-aanvallen kan halveren.

Met patiënten met clusterhoofdpijn is slechts één RCT gedaan geweest, maar wel met goede resultaten (10 mg melatonine per dag). In die studie deden twee patiënten met chronische clusterhoofdpijn mee, maar die ondervonden geen beterschap. Casestudies hebben bij patiënten met chronische clusterhoofdpijn wel spectaculaire resultaten beschreven: zo verdween de pijn volledig bij een patiënt na twee dagen 9 mg melatonine genomen te hebben.

Andere vormen van hoofdpijn zijn ondermaats bestudeerd geweest. Melatonine kan de frequentie van aanvallen bij kinderen en volwassenen met spanningshoofdpijn halveren. Melatonine heeft een indoolstructuur vergelijkbaar met de niet-steroïde ontstekingsremmer indomethacine en zou daarom in theorie nuttig zijn bij een aantal vormen van hoofdpijn die indomethacine-responsief zijn. Hemicrania continua (HC) is daar een voorbeeld van. Inderdaad is het voor sommige HC-patiënten mogelijk om indomethacine af te bouwen door de dosis melatonine stelselmatig te verhogen (tot 30 mg bij een patiënt). Echter, vijf van de elf patiënten bij wie dit getest werd, ondervond geen pijnverlichting dankzij melatonine.

Ook voor hypnische hoofdpijn en stekende hoofdpijn werden spectaculaire resultaten beschreven, al weten we ook dat melatonine niet voor elke patiënt heil brengt.

De onderzoekers geven verschillende verklaringen op voor de pijnstillende werking van melatonine. Hoofdpijn kan een gevolg zijn van een 'circadiaan defect' aan de hypothalamus, die via prikkeling van melatoninereceptoren opgelost kan worden (herstel van dag-nachtritme). Slaapproblemen en hoofdpijn zijn nauw gerelateerd aan elkaar: mogelijk zorgt de betere slaap ervoor dat melatonine de klachten van hoofdpijn vermindert. Melatonine bezit daarbovenop rechtstreekse pijnstillende, angstremmende en ontstekingsremmende eigenschappen.

Melatonine is erg veilig en geeft geen ernstige bijwerkingen. Slaperigheid en loomheid overdag zijn vaak aangehaalde bijwerkingen. Het optreden van nachtmerries kan een reden zijn waarom een patiënt melatonine-therapie opgeeft.