Een ernstig vitamine B12-tekort (B12, cobalamine) veroorzaakt anemie en neurologische en psychiatrische afwijkingen.1-5a B12-deficiëntie komt veel voor onder ouderen.5a,6,7 In de UK bedraagt het risico hierop ongeveer 10% bij de 65- tot 74-jarigen en 20% bij ouderen boven de 74 jaar.8 Onvoldoende B12-inname is de belangrijkste oorzaak van een B12-tekort bij jongvolwassenen, terwijl onvoldoende B12-opname de belangrijkste oorzaak is bij ouderen.7 Dit artikel gaat dieper in op de materie dan mijn vorige bijdrage in Voedingsgeneeskunde jg. 17 nr. 5, ‘Vitamine B12, het vitamine waarom wordt gevochten’.
B12 komt nagenoeg geheel uit dierlijk voedsel. Het wordt in de natuur slechts gemaakt door bepaalde bacteriën en archaea,9,10 die de rest van de wereld ervan voorzien. Het maken van B12 is een ingewikkeld en energieslopend proces van ongeveer 30 enzymatische stappen. Daarom stelen organismen B12 het liefst van een ander en dat geldt ook voor ons. Bijvoorbeeld: meer dan 80% van onze darmbacteriën heeft B12-achtige stoffen nodig en maar 25% maakt het zelf.5,9,11 Het verklaart waarschijnlijk waarom dit wateroplosbare vitamine zo sterk wordt gebonden aan eiwitten: een houdgreep werkt bij een twist om de knikkers immers het best.12-14 Tussen bacteriën bestaat een levendige handel in de genetische informatie voor deze eiwitten.11a In het gevecht om B12 werd de binding aan deze eiwitten steeds sterker. Probleem is dan: hoe krijg je het er vervolgens weer vanaf? In deze strijd om B12 tussen de soorten (Darwin) is een complex transportsysteem ontstaan. Dat begint met binding aan een eiwit in ons maag-darmkanaal en eindigt bij de opname van een eiwit-B12-complex door de cel. De belangrijkste oorzaken van een B12-tekort bij voldoende inname zijn voortgekomen uit de complexiteit van dit transportsysteem.3,5,15
Van maag tot opname in de darm
Vlees, lever, vis, schelpdieren, eieren en melk(producten) zijn rijke bronnen van B12. Volwassenen hebben er per dag maar 2-3 mcg van nodig.4,5 Bij de berekening hiervan is geen rekening gehouden met wat bacteriën in ons maag-darmkanaal nodig hebben om een gezonde populatie te blijven vormen.23,23a,23b De huidige aanbeveling (ADH) is gebaseerd op het behoud van de hematologische status en serum B12-concentraties in patiënten met pernicieuze anemie.23c Anderen hebben geschat dat een inname tussen 3,8 en 20,7 mcg per dag nodig is om B12-deficiëntie te voorkomen in schijnbaar gezonde volwassenen en ouderen.5
Mensen die te weinig maagzuur maken (achloorhydrie)16, deels vanwege het gebruik van maagzuurremmers,17 splitsen B12 niet goed af van het eiwit waaraan het in onze voeding gebonden is.5,18 Chronische ontsteking van het maagslijmvlies (atrofische gastritis), vaak vanwege een auto-immuunproces of Helicobacter pylori-infectie, is een belangrijke oorzaak van achloorhydrie en daarmee een voorname reden van een slechte B12-opname.18 Atrofische gastritis komt voor bij 24% van de 60-69-jarigen en bij 37% van de 80-plussers.5
In ons maag-darmkanaal wordt het afgesplitste B12 gehecht aan een eiwit (transcobalamine I, haptocorrine) dat door de speekselklieren wordt uitgescheiden. Gebonden aan dit eiwit wordt het in het begin van de dunne darm overgeheveld op een ander eiwit, intrinsic factor geheten, dat gemaakt en uitgescheiden wordt door de maagwand. Het intrinsic factor-B12-complex wordt vervolgens in zijn geheel opgenomen in het laatste deel van onze dunne darm.3,5,15 Sommige mensen maken antilichamen tegen intrinsic factor en nemen B12 daardoor niet goed op. Hierdoor ontstaat op termijn bloedarmoede met grote (macrocytaire) rode bloedcellen, als uiting van een ongebalanceerde groei, beter bekend als pernicieuze anemie (1,9% in 60-plussers)5. Levenslange behandeling met intramusculaire B12-injecties of grote hoeveelheden oraal (1-2 mg per dag) zijn dan noodzakelijk.19 Voor injecties wordt normaliter hydroxylcobalamine gebruik. Orale B12-supplementen bevatten gewoonlijk het niet-natuurlijke en inactieve cyanocobalamine, dat stabieler is.20 Beide vormen kunnen worden omgezet naar actief B12, i.e. methylcobalamine en adenosylcobalamine (zie beneden).
Er is geen bovenste limiet voor de B12-inname vastgesteld, maar of grote hoeveelheden uit supplementen schadelijk kunnen zijn, is onzeker.21 Slechts 1-2% van een hoge orale dosis (meestal 1-2 mg) wordt (via diffusie) opgenomen als het normale transportsysteem niet werkt.5 De huidige gegevens uit de beperkte studies tonen een heterogene invloed hiervan op de samenstelling van onze darmbacteriën. Zeker is dat sommige darmbacteriën het supplement opnemen, gebruiken voor eigen doeleinden en er een scala van ‘B12-lookalikes’ (zoals pseudo-B12) uit maken met nog onbekende effecten op ons.5,9,22,23
Slechte B12-opname komt ook vanwege maagverkleining en bij gedeeltelijke chirurgische verwijdering van de maag of van het laatste deel van de dunne darm, zoals onder andere bij coeliakie en de ziekte van Crohn (42% na chirurgische crohn-behandeling5)5. Minder bekend is dat overgroei van bacteriën in het laatste deel van de dunne darm (SIBO, small intestinal bacterial overgrowth) ook tot een slechte B12-opname kan leiden.24-26 SIBO is niet eenvoudig vast te stellen, ondergediagnostiseerd en treft waarschijnlijk 50% van de ouderen boven de 75 jaar.24,27-33 Hierbij kapen bacteriën de B12 uit de voeding als het ware voor onze toegangspoort weg. Een slecht werkende exocriene pancreas en gebruik van metformine (oraal antidiabeticum) zijn andere oorzaken van een slechte B12-opname (10-30% van metformine-gebruikers).34 Sommige bacteriën in onze dikke darm maken B12, maar voor welk deel dit beschikbaar komt, is nog steeds niet goed vastgesteld. Waarschijnlijk eten sommige dieren daarom hun uitwerpselen op, ook wel coprofagie genoemd.9
Veganisten en vegetariërs
De loutere consumptie van plantaardige voeding (vegetariërs en vooral veganisten) is een intussen goed bekende oorzaak van een B12-tekort (53% van de lacto-ovo-vegetariërs)2,35,36. Sommige planten bevatten een weinig B12, als ze in symbiose leven met bacteriën die B12 nodig hebben, of door contaminatie van de plant met dierlijke mest.5,9 B12 en analoga, zoals pseudo-B12, worden ook aangetroffen in groene en rode algen en in bepaalde macroalgen (zeewieren).10,37-40 Veganisten en vegetariërs doen er goed aan om dagelijks een B12-supplement te nemen. Onlangs werd nog weer eens aangetoond dat de partiële vervanging van een dierlijke door een plantaardige eiwitbron al binnen 12 weken leidt tot een daling van de B12-status.40e Het aanpraten van een schuldgevoel vanwege het gebruik van klimaatonvriendelijke dierlijke producten ontkent op onbedoelde wijze onze omnivore fysiologie en brengt daarmee niet alleen onze B12-status in gevaar.
Zwangerschap en lactatie
Zwangerschap en lactatie verhogen de behoefte aan B12 en ook folaat (zie beneden). Derhalve raken vrouwen in deze periode gemakkelijker deficiënt; ze moeten hun voorraad immers delen. Tekorten aan zowel B12 als folaat zijn geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties en een slechtere zwangerschapsuitkomst. Ook met langetermijnconsequenties zoals een verminderde postnatale groei en cognitieve ontwikkeling.40a-40d Wereldwijd is gemiddeld 19-29% van de zwangeren B12-insufficiënt.2,41 Via de placenta bouwt de moeder B12-voorraden op in de lever van haar kind.42-44 Er zijn o.a. relaties met spontane abortus, zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie), een laag geboortegewicht en neuralebuisdefecten (NTDs, zie beneden).40a-40d Gevolgen op latere leeftijd omvatten ook een achterblijvende groei, en een verminderde cognitieve en motorische ontwikkeling.40a-40d,45
Genetische afwijkingen
Er zijn een achttal zeldzame genetische afwijkingen die tot een (‘functionele’, zie beneden) B12-deficiëntie kunnen leiden. Het zijn condities waarbij B12 niet werkzaam is, ondanks voldoende inname. Dit wordt meestal al duidelijk op jonge leeftijd.46-47 Momenteel zijn 59 mildere varianten bekend van 19 genen die de B12-status beïnvloeden.5,47a In hoeverre ze bijdragen aan een klinisch relevant beeld moet nog verder worden onderzocht.5,48 Duidelijk is echter dat de B12-status door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren wordt bepaald.
Van opname in de darm naar de cel die vitamine B12 nodig heeft
Na opname in het laatste deel van onze dunne darm wordt B12 aan twee eiwitten gebonden en via ons bloed getransporteerd: transcobalamine II (TC, ‘actief B12’) en haptocorrine (‘inactief B12’). Alleen het B12-TC-complex kan via een receptor worden opgenomen door een cel.47 De lever fungeert als opslagplaats van B12. Haptocorrine is verantwoordelijk voor de opname van B12 in de lever en de uitscheiding van potentieel giftige B12-lookalikes 49 via de gal. Via de gal vindt enterohepatische recirculatie plaats.5 Tussen de vele B12-analoga wordt de specificiteit vooral gewaarborgd door de specifieke binding van B12 aan intrinsic factor en transcobalamine II.49a
In cel die het B12-TC-complex opneemt, wordt B12 vrijgemaakt en gebruikt in twee belangrijke processen (zie beneden). Het maakt niet uit in welk van de vier vormen B12 aan de cel wordt aangeboden, i.e. het synthetische cyanocobalamine, of de drie natuurlijk voorkomende vormen hydroxycobalamine, methylcobalamine of adenosylcobalamine. In de cel worden de liganden er namelijk als eerste afgehaald waarbij kaal cobalamine wordt gevormd. Deze gemeenschappelijke voorloper dient vervolgens als grondstof voor de vorming van het actieve methylcobalamine en adenosylcobalamine (‘B12-assimilatie’).49a-c Genetische polymorfismen van de enzymen die deze ‘ombouw’ katalyseren, zijn mogelijk de oorzaak van een betere werkzaamheid van een bepaalde B12-supplementvorm in dragers van zulke polymorfismen. Het onderzoek hieraan staat echter nog in de kinderschoenen. Vooralsnog kan dit slechts via trial-and-error worden onderzocht door afzonderlijke preparaten of een combinatie uit te proberen.49c Een combinatie van methylcobalamine en adenosylcobalamine bleek in vitro het meest effectief om een overvloed aan folaat te neutraliseren.49d
Wat is de functie van vitamine B12?
B12 heeft ten minste twee functies.49-53 In zijn eerste functie werkt het, in de vorm van methylcobalamine, samen met folaat. Die samenwerking is belangrijk voor het maken van bouwstenen van DNA en RNA en ook voor meer dan 80 ‘methylerings’reacties, waaronder de methylering van ons DNA voor epigenetische doeleinden.51,54,55 Ook is methylering belangrijk voor de inbouw van visolievetzuren in fosfolipiden56-59 wat invloed heeft op de cognitie.60,61 Hoge dosering B-vitamines, waaronder B12, zijn geassocieerd met een vertraging van de cognitieve achteruitgang2,62,63 en een verminderde schrompeling van de hersenen.5 Dit wordt echter niet door iedereen gevonden.64 Alzheimerpatiënten hebben een lage B12 in hun ruggenmergvocht.65,66 Ten opzichte van de gehaltes aan B12 in hun bloed hebben demente mannen een laag B12 in hun ruggenmergvocht.67 Misbruik van lachgas (N2O) voor recreatieve doeleinden veroorzaakt een verlaagde methylering omdat het kobaltatoom in B12 wordt geoxideerd.5 Het neurologisch beeld komt sterk overeen met dat van een B12-tekort.68-68b
In zijn tweede functie wordt B12, in de vorm van adenosylcobalamine, gebruikt voor het ontgiften van propionzuur. Propionzuur is vooral, maar niet exclusief, afkomstig van propionzuurbacteriën in onze dikke darm. Die maken voor dit proces B12, maar nemen het liever op als ze het van buiten kunnen krijgen.69-75 Propionzuurbacteriën behoren tot de belangrijkste B12-producenten in de natuur. Propionzuurbacteriën, maar ook genetisch gemodificeerde bacteriën, worden dan ook benut voor het maken van B12-supplementen.77,78 Propionzuur wordt ook gevormd bij de afbraak van vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen, de zijketen van cholesterol, en bepaalde aminozuren (valine, isoleucine, threonine, methionine).81c
De gevolgen van een vitamine B12-tekort
Een B12-tekort ontregelt de drie bovengenoemde processen (bouwstenen DNA/RNA, methylering, en propionzuur ontgifting) waardoor tenminste twee problemen kunnen ontstaan. We kunnen slechter DNA en RNA maken, o.a. met als gevolg een anemie. De neuro-psychiatrische problemen (o.a. perifere neuropathie) van een B12 gebrek worden veroorzaakt door een tekort aan methylering.15,52,79,80 Althans dat is de gangbare gedachte.2,71,81 In de hersenen is de methylering sterk afhankelijk van B12.79 Dertig procent van het eiwit in myeline bestaat uit myelin basic protein (MBP) en dat dient voor zijn functie te worden gemethyleerd.81a Ook is het metabolisme van vetzuren met oneven koolstofketenlengte gestoord. Zoals gezegd eindigt hun afbraak in de vorming van propionzuur (drie koolstofatomen), dat via een B12-afhankelijke stap moet worden ontgift.81b,c Verhoogde inbouw van oneven vetzuren, en verlaagde inbouw van onverzadigde vetzuren, in myeline is reeds in 1977 vastgesteld.81d Propionzuur-accumulatie is gelinkt aan autisme81e-g en (vooral subcutaan geïnjecteerd) B12 lijkt de metabole en klinische symptomen te verbeteren.81h Mogelijk is er nog een aparte functie van B12 in de hersenen die we momenteel niet kennen.81i Recente gegevens tonen een relatie tussen B12-deficiëntie en beroerte, waarbij verandering van de bacteriële samenstelling in de dikke darm een mogelijke rol speelt.23a,23b
Het geven van foliumzuur aan mensen met een gecombineerde folaat en B12-deficiëntie is een kunstfout. Het zal de anemie opheffen maar niet het neurologische defect. Op deze wijze ‘maskeert’ het synthetische foliumzuur, maar niet het natuurlijke folaat, een B12-tekort.52 Iets dergelijks is waarschijnlijk gebeurd door foliumzuurverrijking van de voeding (granen) in de VS.82-84 Amerikanen met een hoog folaat en laag B12 hadden vaak een combinatie van een anemie en lagere cognitie.82,85-90 Waarschijnlijk treft het vooral de ouderen91 met een niet-herkende slechte B12-opname, o.a. vanwege pernicieuze anemie.92 Voorafgaande aan de verrijking hadden experts daar al voor gewaarschuwd, want folaat en B12 horen bij elkaar.88 Het is ook mogelijk dat foliumzuur de B12-status verlaagt maar dat is vooralsnog een hypothese.92a
Verrijking van de voeding met foliumzuur, maar niet vitamine B12
In vele landen, niet Nederland, wordt foliumzuur toegevoegd aan de voeding (granen). Voedselverrijking82,83,93 of het slikken van een supplement, beginnend vóór de conceptie, voorkomt in hoge mate het ontstaan van neuralebuisdefecten (NTDs)94,95 in het nageslacht. In landen waar de voeding verplicht met foliumzuur werd verrijkt, daalde het percentage NTDs met 30-50%.95 Ernstige NTDs zijn in Nederland een belangrijke reden van actieve levensbeëindiging van pasgeborenen jonger dan zes maanden.96 Daarmee is niet gezegd dat deze specifieke gevallen werden veroorzaakt door een folaattekort.
Naast folaat is ook B12 nodig voor de sluiting van de neurale buis.97 Na verrijking van de voeding met foliumzuur werd in Ontario 35% van de resterende NTDs toegeschreven aan een te lage maternale B12-status.98 Onlangs is duidelijk geworden waarom NTDs kunnen worden voorkómen door folaat en B12. Beide vitamines worden door bacteriën gemaakt en beide lijken chemisch op ... dioxine. Dat is een giftige en carcinogene stof die louter door de mens wordt gemaakt. Folaat, B12 en dioxine zijn arylhydrocarbons en worden herkend door de arylhydrocarbon-receptor (AhR). De AhR is belangrijk voor het ontgiften van dioxine, maar bekleedt fysiologische belangrijke functies in het immuunsysteem, het onderhoud van stamcellen en de ontwikkeling van een cel.99-102 De AhR mag maar kort worden geactiveerd. Chronische activering gebeurt in vele soorten kanker, waaronder het melanoom.100,103 Folaat en B12 voorkomen overactivering en daarmee ongecontroleerde groei103 en ook het ontstaan van NTDs.104
Een verhoogd vitamine B12 in het bloed
Er is de laatste tijd veel aandacht voor een verhoogd B12 in het bloed. Dit kan uiteraard optreden door suppletie, maar ook bij diverse maligniteiten en is dan een indicator van een slechte prognose.105-107 Een relatie tussen hoog plasma-B12 en mortaliteit werd eveneens gezien in gehospitaliseerde patiënten108 en in de algemene bevolking.109 Een verhoging van de haptocorrine-concentratie in het bloed is dan de waarschijnlijke oorzaak. Haptocorrine komt vooral uit de lever, bindt B12 zeer krachtig heeft een lange halfwaardetijd ten opzichte van transcobalamine (10 dagen vs. 6-7 minuten)5, en houdt B12 daarmee buiten de cel. Evolutionair betreft het mogelijk een afweermechanisme tegen micro-organismen, die vaak ook graag B12 willen hebben.12,13,110 Acute ontsteking lijkt niet de oorzaak ,111 maar er is een sterke associatie met leverziektes (acute hepatitis, levercirrose, hepatocellulair carcinoom en lever metastasen), verhoogde leukocyten (chronische myeloïde leukemie, eosinofilie) en lymfocyten (multipele myeloma).110,112
Op de lange duur kan dit leiden tot een cellulair B12-tekort met, paradoxaal, sterk verhoogde B12-spiegels in het bloed. Dit heet een ‘functioneel B12-tekort’.113 Het komt ook voor bij diabetes, een hoge folaatstatus, en bij ouderen. Het is gelinkt aan hematologische110 en neurocognitieve abnormaliteiten,110,114 en ook de neuropathie die vaak optreedt bij kanker.114 Bij de diagnostiek van een functioneel B12-tekort dient niet alleen B12 te worden gemeten, maar is de bepaling van homocysteïne en/of methylmalonzuur absoluut noodzakelijk. Eigenlijk moet dat standaard, want een concentratie en functionaliteit onderhouden niet altijd een causaal verband.5 Met uitzondering van kanker zal ook niet snel worden gedacht aan een functioneel tekort. Homocysteïne en methylmalonzuur zijn zogenaamde functionele markers voor een B12-deficiëntie omdat ze in bloed ophopen. Ze worden in de twee B12-afhankelijke processen dan verminderd omgezet. Ophoping geschiedt ook bij een slechte nierfunctie en bemoeilijkt daarmee vooral de interpretatie bij ouderen. Ook kan het reeds genoemde ‘actief B12‘ (holotranscobalamine) worden bepaald, al is dit strikt genomen geen marker van B12-functionaliteit, maar een maat voor het aanbod aan de cel. Er zijn aanwijzingen dat de ontstane neuropathie bij kanker kan worden opgeheven door B12-supplementen. Hierbij wordt de druk op de B12-opname door cellen opgevoerd.113,114
Veroorzaken hoge foliumzuur en vitamine B12-innames kanker?
Er is een relatie tussen voedselverrijking met foliumzuur en de inname van een foliumzuur+B12-supplement, met kanker. Zo werden in de VS en Canada na voedselverrijking met foliumzuur, leidend tot een sterkte toename van het plasmafolaat,83,84 meer colonkanker gezien.115 Meer colonkanker werd eveneens gezien in een trial waarbij foliumzuur en B12 als supplementen werden verstrekt.116 Het is intussen echter duidelijk dat foliumzuur de groei van reeds bestaande colonkanker kan bevorderen, maar het ontstaan van nieuwe colonkanker juist voorkòmt.117,118-123
Vitamine B12 en alzheimer
Het ontstaan van schadelijke eiwitaggregaten van het ‘bèta-amyloïd’ en het optreden van ‘tau-hyperfosforylatie’ behoort tot de karakteristieken van de ziekte van Alzheimer. Dit betekent niet dat deze stoffen alzheimer veroorzaken. Rondwormen (Caenorhabditis elegans) worden onder andere gebruikt voor onderzoek van neurodegeneratieve ziektes, zoals de ziekte van Alzheimer bij de mens. Zeer recent werd gevonden dat rondwormen die genetisch waren gemodificeerd om menselijk bèta-amyloïd te maken, hier niet minder van maakten bij toevoeging van B12 aan hun leefmilieu, maar er wel minder schade van ondervonden, zoals dat bij hen tot uiting komt in de vorm van verlamming.124 In een vergelijkbare opzet vonden andere auteurs eveneens dat B12 de vorming van bèta-amyloïd niet beïnvloedt. Het lagere niveau van verlamming werd toegeschreven aan minder schade aan de mitochondriën. Er was minder oxidatieve stress, hetgeen werd toegeschreven aan een verbeterde methylering.125
Conclusies en epiloog
B12 is nog grotendeels een mysterie. Een tekort kan zich manifesteren in vele gedaantes en de waarneembare symptomen zijn nogal aspecifiek. De neuropsychiatrische symptomen manifesteren zich meestal het eerst, en komen niet altijd samen met een anemie. Mogelijk zijn het twee aparte syndromen.5 Vooral de consequenties van een subklinisch B12-tekort zijn onduidelijk. ‘Subklinisch’ betekent dat het gaat om in het laboratorium vastgestelde milde biochemische afwijkingen bij afwezigheid van duidelijke klinische manifestaties van een B12-tekort.126 De huidige onzekerheden zorgen voor een levendige135-137 discussie over wat moet worden gemeten en welke grenswaarden4 daarbij moeten worden gehanteerd2,5,127-139.
De potentiële consequenties van een B12-tekort5 zijn te ernstig om te wachten op een consensus. De kosten van een B12-supplement zijn laag en de eventuele bijwerkingen zijn tot nader orde van ondergeschikt belang. De prijs van een supplement valt in het niet vergeleken met het leed en de kosten van blijvende schade. De invloed van een chronisch hoge dosering dient nog wel beter te worden onderzocht. Want, zoals gezegd, wordt van een dosering van 1-2 mg per dag slechts een fractie opgenomen.5 Van de rest vieren de bacteriën in ons maag-darmkanaal een feest met nog onbekende gevolgen voor ons.9,11,11a Vooralsnog is het adagium ‘voorkomen is beter dan genezen’ hier duidelijk van toepassing.