Uit een eerder artikel in dit tijdschrift,¹ eind 2020, is gebleken dat vitamine C gunstige effecten heeft bij COVID-19. Wat opviel was de goede onderbouwing ervan bij corona-gerelateerde ziekteverschijnselen als acute respiratory distress syndrome (ARDS) en sepsis, die al lang vóór COVID-19 bekend waren. Daarnaast is de waarschijnlijkheid beredeneerd² dat de brede werkzaamheid van vitamine C tegen uiteenlopende virussen ook betrekking heeft op COVID-19.

Sindsdien zijn meer studies verschenen met gunstige resultaten van vitamine C-toediening, zowel via orale als intraveneuze weg. Dat blijkt onder meer uit casestudies, die aspecten betroffen als koorts, inflammatiemarkers, aantal bloedcellen, zuurstofvoorziening, markers voor bloedstolling en de immuun- en orgaanfuncties.^3,4,5

Ook de lage concentratie vitamine C bij COVID-patiënten is opnieuw bevestigd. Zo bleek in juli 2021 uit een studie⁶ dat 82% van de kritisch zieke patiënten een lage plasmawaarde had. In een ander onderzoek⁷ werd onder hen ernstige deficiëntie geconstateerd en suppletie om dat aan te vullen 'hoogst essentieel' genoemd. In twee kleine studies^8,9 viel eveneens het lage niveau vitamine C op.

Cohortstudies en RCT's

Een RCT¹⁰ uit Iran vergeleek 69 patiënten, die standaard gevoed werden, met 31 anderen die tevens 500 mg vitamine C per dag slikten. Na twee weken suppletie was de sterfte significant lager in de interventiegroep dan in de controlegroep.

In een cohortstudie¹¹ uit Saoedi-Arabië, nog niet peer-reviewed, droeg suppletie met 1 gram vitamine C per dag niet bij aan vermindering van de sterfte. Wel was er in vergelijking met controlepersonen sprake van een statistisch significant lagere incidentie van trombose.

Zoals zal blijken, worden de preventie- en behandelmogelijkheden van vitamine C niet in alle studies bevestigd. Daarvoor kunnen deels methodologische gebreken als reden worden aangevoerd. Een voorbeeld zijn de in februari 2021 gepubliceerde resultaten van een RCT¹² waaraan 214 niet in het ziekenhuis behandelde coronapatiënten deelnamen. Zij kregen vitamine C in een hoge dosis, zink in hoge dosis, een combinatie van beide of alleen de standaardbehandeling. Een reductie met 50% van de ziektesymptomen was de primaire uitkomstmaat. Suppletie pakte negatief uit, vooral omdat de symptoomreductie het hoogst was zonder vitamine C en/of zink. De studie is echter op meerdere gronden onderuit gehaald. Ze werd gedaan als een open-labeltrial, dus zonder placebo. De vitamine C-status van de patiënten aan het begin van het onderzoek was niet duidelijk. De studie was niet geblindeerd en de symptomen werden in kaart gebracht via zelfrapportage. De behandeling met vitamine C werd te laat ingezet. Het orale gebruik van 8 gram per dag vitamine C in twee gelijke porties beperkte de opnamemogelijkheden en remde mogelijk door maagproblemen ook de symptoomvermindering. In een herberekening kwamen andere onderzoekers¹³ uit op een toename van de herstelsnelheid met 70% bij degenen die IVC kregen.

Intraveneuze toediening

De te lage plasmaconcentratie vitamine C, waar in bovengenoemde kritiek naar wordt verwezen, kan worden voorkomen door intraveneuze toediening (IVC). Daarmee worden de beperkte opnamemogelijkheden via de darmen omzeild.¹⁴ Als aanvulling op andere middelen resulteerde dat in een gerandomiseerde studie¹⁵ onder 237 COVID-patiënten in een significant sneller herstel. Dat trad in na 15 dagen ziekenhuisopname in plaats van de 45 dagen bij controlepersonen.

Een deel van de coronapatiënten ondervindt schade aan longen, hart of nieren. Enkele studies laten zien dat vitamine C deze schade kan beperken. In een Iraanse RCT met 54 patiënten¹⁶ betekende IVC – 2 gram elke zes uur gedurende vijf dagen – bovenop de standaardbehandeling een significante verhoging van de zuurstofsaturatie van 86 naar 90%. De met IVC behandelde patiënten zagen hun te hoge ademhalingsfrequentie – een teken van zuurstoftekort (tachypneu) – in dezelfde periode dalen van 27 naar 24. Hun longschade was significant lager dan in de controlegroep. Een andere studie¹⁷ vond dat IVC bij ernstig zieke coronapatiënten hyperinflammatie bestrijdt, waarmee hartschade beperkt kan worden. Uit een Turks onderzoek¹⁸ werd geconcludeerd dat wanneer patiënten bovenop de standaardbehandeling IVC kregen, hun verminderde nierfunctie meer verbeterde dan door alleen de standaardbehandeling.

In een retrospectieve klinische studie¹⁹ met 110 COVID-patiënten die in gelijke aantallen over twee groepen waren verdeeld, werd een significant verschil gevonden tussen het aantal patiënten dat van een gematigd naar een ernstig stadium van de ziekte evolueerde. In de IVC-groep waren dat er 4 van de 55, in de controlegroep 12 van de 55. Het aantal patiënten dat de aan sepsis verwante, gegeneraliseerde ontstekingsreactie – systemic inflammatory response syndrome (SIRS) – ontwikkelde, was na een week in de interventiegroep gedaald van 21 naar 2 en in de controlegroep van 22 naar 12. Ook de duur van SIRS was in de eerste groep korter. IVC resulteerde bovendien in een lager CRP-niveau, een hoger aantal CD4+-T-helpercellen en verbeterde stollingsindicatoren. Respectievelijk verlaagt dat in het beginstadium van de ziekte inflammatie, versterkt het de immuniteit en verbetert het de stollingsfunctie.

In een retrospectieve cohortstudie²⁰ werden 76 patiënten gevolgd, van wie er gedurende vijf dagen 30 alleen een standaardtherapie kregen en de 46 anderen daar bovenop IVC. Dat gebeurde met een startdosis van 6 gram per twaalf uur op de eerste dag en 6 gram in totaal op de vier volgende dagen. IVC leidde binnen 28 dagen tot een betere zuurstofvoorziening en reduceerde het risico op sterfte.

In een aantal studies kon de zin van IVC niet worden aangetoond. Uit een retrospectieve observatiestudie²¹ met 32 patiënten werd geconcludeerd dat IVC als toevoeging aan de middelen hydrocortison en thiamine 'mogelijk' geen invloed had op sterfte en een aantal indicatoren voor ziekteverloop. De voorzichtige formulering hangt samen met wat de auteurs zelf als mogelijk bezwaar aanvoeren: de interventie vond 'mogelijk' te laat plaats om nog effect te sorteren.

Stelliger zijn de conclusies in een Chinees onderzoek²² onder bijna vierhonderd patiënten, namelijk dat IVC noch op het klinisch verloop noch op de mortaliteit invloed heeft. De uitkomsten waren zelfs slechter dan bij patiënten die er niet mee behandeld waren. Volgens een kritiek²³ is de kwaliteit van de studie echter beneden niveau, met name door confounding die de uitkomsten vertroebelt, door immortal time bias (de definitie van behandeling wordt gebaseerd op gegevens van na de start van de follow-up) en onduidelijkheid over het moment dat de behandeling begon.

Een vergelijking van tweemaal dertig patiënten in een niet-geblindeerde RCT²⁴ leverde beperkte voordelen op voor degenen die IVC kregen. De lichaamstemperatuur daalde en de zuurstofvoorziening verbeterde, beide significant. Er was echter geen effect op de sterfte, terwijl de ziekenhuisduur zelfs langer was in de IVC-groep.

In een RCT²⁵ met 56 IC-patiënten kregen 27 van hen IVC en de anderen een placebo. Met enige twijfel wordt geconcludeerd dat IVC mogelijk de zuurstofvoorziening verbetert. De sterfte in de behandelgroep was lager, maar het verschil was niet statistisch significant.

Honderdvijftig ziekenhuispatiënten in Pakistan werden gevolgd voor een RCT.²⁶ Gevonden werd dat IVC (50 mg/kg/dag) patiënten sneller symptoomvrij maakte en dat zij korter in het ziekenhuis verbleven. De sterfte was in vergelijking met degenen die alleen een standaardbehandeling kregen 36% lager, wat niet significant was vanwege het kleine aantal medische incidenten.

Een retrospectieve, Turkse studie²⁷ onder 323 ziekenhuispatiënten kon niet aantonen dat degenen die vitamine C kregen beter scoorden op criteria als zuurstofvoorziening, IC-opname, ziekenhuisduur en sterfte. De auteurs menen dat het onderzoek te weinig basis biedt voor definitieve conclusies over de zin van vitamine C bij COVID-19.

Meta-analyses

De voordelen van vitamine C bij COVID-19 maken het verrassend dat meta-analyses tot weinig positieve conclusies komen. Het duidelijkste komt dat naar voren in een zes RCT's omvattende analyse²⁸ met in totaal 572 patiënten. Er kon niet één voordeel worden vastgesteld. De auteurs bepleiten beter opgezette RCT's.

Een recente meta-analyse²⁹ (februari 2022) is gebaseerd op elf studies, waaronder vijf RCT's. Deze vormden een selectie uit een veel groter aantal onderzoeken dat inmiddels beschikbaar is. Op basis daarvan stellen de auteurs dat vitamine C 'mogelijk' niet is geassocieerd met een lagere sterfte.

Een eveneens uit februari 2022 stammende meta-analyse³⁰ ten slotte beperkte zich tot IVC en vond geen effect op de ernst van de ziekte of op de sterfte.

Heterogeniteit

De negatieve conclusies uit deze meta-analyses lijken niet logisch voort te vloeien uit de resultaten van afzonderlijke studies. Van de positieve effecten blijft weinig over. Anders is het bij de meest recente en op basis van nieuw onderzoek telkens aangepaste meta-analyse³¹ (zie kader). Het is tegelijk de meest omvangrijke analyse, gebaseerd op een veel groter aantal studies waarvan alleen de belangrijkste hiervoor besproken zijn: 37.

De auteurs wijzen op de grote heterogeniteit van studies, die wisselende onderzoeksuitkomsten voor een deel verklaren. De effecten zijn sterk afhankelijk van dosering, van toedieningsweg (oraal of intraveneus) en ook van de verschillende (combinaties van) middelen waarmee vitamine C wordt vergeleken. Soms wordt de werking van vitamine C onderzocht bij relatief jonge en gezonde mensen die toch al een grote herstelkans hebben. Dan zal er niet snel effect worden gevonden. Ook hangt het ervan af welke uitkomstmaten doel van het onderzoek zijn: er kan bijvoorbeeld een effect op sterfte worden gevonden, maar niet op het aantal ziekenhuisopnames dat als primaire uitkomst is genomen.

Een heel belangrijke verklaring ligt in het tijdstip waarop de behandeling wordt begonnen: ‘The time between infection or the onset of symptoms and treatment may critically affect how well a treatment works. (…) Efficacy declines rapidly with treatment delay.’ In de grafiek (fig. 2) is te zien hoe groot de invloed daarvan is:

Geconcludeerd wordt dat vitamine C vooral op de belangrijkste uitkomstmaten herstel, de snelheid daarvan en sterfte van groot belang is. Met een wisselende mate van betrouwbaarheid is het een effectieve behandeling op de volgende aspecten:

• sterfte, klinische vooruitgang en herstel (zeer hoge betrouwbaarheid);
• ziekenhuisopname (lage betrouwbaarheid);
• IC-opname (zeer lage betrouwbaarheid).

Deze conclusies blijven volgens de auteurs overeind wanneer afzonderlijk wordt gekeken naar RCT's, naar alleen peer-reviewed studies of wanneer methodologisch niet-hoogwaardig onderzoek wordt uitgesloten.

Conclusie

In vergelijking met een jaar geleden is het aantal studies naar vitamine C bij COVID-19 aanzienlijk toegenomen en is ook de bewijskracht versterkt. Gunstige effecten blijken vooral op de belangrijkste criteria ziekteverloop en sterfte. Dat vitamine C geen plaats heeft gekregen in het coronabeleid, is vanuit wetenschappelijk oogpunt dan ook moeilijk te verdedigen