Wat vooral opvalt, is het gebrek aan feiten en de zwart-witopinies. Niet ongebruikelijk in deze tijd. Door elkaar worden gebruikt begrippen zoals inname en status. In deze bijdrage wordt aandacht besteed aan de huidige innames van magnesium in de Verenigde Staten en Nederland, zoals die kunnen worden beoordeeld uit hun voedselconsumptiepeilingen. De magnesiumstatus zou een beter onderwerp zijn, want die ligt dichter bij magnesiumfunctionaliteit, waar het in werkelijkheid om gaat. Bepaling van de magnesiumstatus is echter een probleem. Hiervoor bestaan (nog) geen goede biomarkers. Bij gebrek aan beter wordt momenteel de status veelal bepaald aan de hand van het totaal plasma-magnesium, terwijl slechts minder dan 1% van het lichaamsmagnesium zich in de extracellulaire ruimte bevindt en dit geen goede afspiegeling is gebleken. Magnesium is vooral intracellulair functioneel en wordt aldaar ook het sterkst gereguleerd. Bij een negatieve magnesiumbalans wordt het plasma-magnesium zo lang mogelijk in stand gehouden door magnesium uit het bot te mobiliseren met als doel om het magnesiumgehalte in de weefsels op peil te houden.^2,3 In de appendix wordt hier dieper op ingegaan.

Om de discussie van verifieerbare feiten te voorzien, is er in deze bijdrage voor gekozen om de magnesiuminname in de VS en Nederland te toetsen aan de huidige voedingsnormen van gezaghebbende autoriteiten: (1) het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM, tegenwoordig NAM geheten, National Academy of Medicine), (2) de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA) en (3) de Nordic voedingsnormen (die gelden voor Denemarken, Finland, IJsland, Noorwegen en Zweden). Uiteraard wordt ook gekeken naar wat ons eigen Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) hierover zegt.

Beoordeling magnesiuminname

Evaluatie van data uit een voedselconsumptiepeiling vindt plaats door de magnesiuminnames te vergelijken met de magnesium-EAR (estimated average requirement of in het Nederlands ‘gemiddelde behoefte’). Uit de gegevens wordt berekend welk percentage gezonde personen een inname heeft onder de EAR.⁸ Deze EAR is vastgesteld voor de twee seksen en de verschillende leeftijdsgroepen. In het linkerdeel van tabel 1 zijn de EARs weergegeven van het IOM (IOM EAR 1997)⁴ en de Noorse landen (Nordic prov. EAR 2023)⁵. De Nordic provisional EAR 2023 is afgeleid van de EFSA Adequate Inname 2015 (EFSA AI 2015)⁶. De EFSA heeft voor magnesium geen EAR vastgesteld.

De Nordic prov. EAR is een ‘voorlopige EAR’, wat te maken heeft met de onzekerheid over de vorm van de verdelingscurves van de magnesiumbehoefte. Normaliter gaat men uit van Gaussische verdelingscurves voor de individuele behoeftes. Hierbij is de gemiddelde behoefte de EAR en wordt de ADH (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid) berekend door daar twee standaarddeviaties (SDs) bij op te tellen (ADH = EAR + 2SD). De ADH dekt dus de behoefte van 97,5% van de betreffende sekse- en leeftijdsgroep.

Inzake magnesium bestaat onzekerheid over de SD. In zulke gevallen stelt men slechts een adequate inname (AI), die omschreven wordt als: de dagelijkse hoeveelheid van een voedingsstof waarvan wordt aangenomen dat deze voldoende is voor vrijwel alle gezonde mensen in een bepaalde sekse- en leeftijdsgroep. Een AI is hoger dan een ADH. Probleem is dat er bij een AI, per definitie, geen EAR is vastgesteld en de magnesiuminnames dus niet kunnen worden beoordeeld.⁸ De Nordic landen hebben dit omzeild door in 2023 een ‘provisional EAR’ te definiëren als: 80% van de AI, wat neerkomt op een veronderstelde SD van 12,5%.⁵ Deze redenering is door het RIVM bij de evaluatie van de Nederlandse voedselconsumptiepeiling 2012-2016 niet gevolgd. Het RIVM hield vast aan een AI en gaf het predicaat seems adequate indien de mediaan-magnesiuminname (P50) van een sekse- en leeftijdsgroep gelijk of hoger was dan de bijbehorende AI (dus P50≥AI). Was P50<Al, dan deed het RIVM geen uitspraak (‘no statement’).¹

Voedselconsumptiepeilingen VS en NL

De uitkomsten van de evaluatie zijn weergegeven in het rechterdeel van tabel 1. De beoordeling van de USA NHANES 2013-2016 door het IOM⁽⁷⁾ en de NL DNFCS 2012-2016 door het RIVM⁽¹⁾ zijn overgenomen uit de rapporten van respectievelijk het IOM en het RIVM. De evaluaties van de NL DNFCS 2012-2016⁽¹⁾ zijn verricht door ondergetekende, waarbij de IOM EAR 1997⁽⁴⁾ en Nordic-prov. EAR 2023⁽⁵⁾ zijn geprojecteerd op de verdelingscurves zoals die door het RIVM zijn gepubliceerd.¹ Aangezien deze RIVM-gegevens werden weergegeven als de 5e, 25e, 50e, 75e en 95e percentielen (P5, P25, P50, P75, P95) is in tabel 1 aangegeven tussen welke percentielen de respectievelijke EARs zich bevinden.

Opvallend is dat voor alle Amerikanen met een leeftijd boven de 9 jaar het percentage dat een inname heeft onder de EAR, (soms fors) hoger is dan de 10%-norm die door voedingsdeskundigen wordt gehanteerd. Dit onmiskenbare feit wordt reeds jarenlang in de VS gerapporteerd. Die 10% is de afkapgrens waarboven er ‘zorg dient te zijn voor de volksgezondheid’. Deze methode en de 10%-regel staan bekend als de EAR cut-point method.⁸ Op grond van statistische overwegingen wordt geen potentieel volksgezondheidsprobleem verwacht als minder dan 10% van de deelnemers een gebruikelijke inname heeft die onder de gemiddelde behoefte (dus de EAR) valt.

Zoals uit tabel 1 kan worden afgelezen, moet deze zorg er dus ook zijn voor Nederland.¹ Want bij zowel het gebruik van IOM EAR 1997⁽⁴⁾ als de Nordic-prov. EAR⁽⁵⁾ wordt deze 10%-norm,⁸ afhankelijk van sekse- en leeftijdsgroep, (soms ruim) overschreden. Het RIVM hield zich strikt aan de regels die voedingsdeskundigen met elkaar hebben bedacht. Ze hanteerden slechts de AI, kunnen daar dus terecht niets mee, en gebruiken derhalve voor hun kwalificaties verhullende taal: ‘lijkt adequaat’, dan wel ‘geen uitspraak’. Wat daar in ieder geval niet staat,¹ is: ‘het zit wel goed’. Deze gegevens tonen eenduidig aan dat de vele deskundigen, die zich geruststellend en vaak op nogal denigrerend toon in de media uitspreken over de Nederlandse magnesiuminname, gegevens verspreiden die op gespannen voet staan met de waarheid, zoals dat diplomatiek dient te worden verwoord.

Waarom zijn er verschillen in de beoordelingen?

Die komen bijna geheel op het conto van verschillen in de gehanteerde EARs (zie tabel 1, linkerdeel). Maar er is meer. Het is voor iedereen nuttig, en helemaal voor diegenen die een mening denken te moeten hebben, om de herkomst van de magnesiumvoedingsnormen, en de voedingsnormen in het algemeen, te bestuderen. Je kan die normen onder andere vinden op die potjes met supplementen, maar voor hun achtergrond zal je iets meer moeite moeten doen.

Welke wetenschap ligt hieraan ten grondslag? Hoe weten we wat een mens aan magnesium nodig heeft? Journalisten en hun hooggeleerde zegspersonen hebben het daar nooit over en het vermoeden rijst dat ze de achtergrond van die getalletjes nog nooit hebben gezien. In plaats daarvan hebben ze vaak de mond vol over evidence-based medicine, waarvan ze overigens geen definitie geven (zie verderop).

Magnesiumvoedingsnormen

De EFSA AI 2015⁽⁶⁾ en de daarvan afgeleide Nordic-prov. EAR 2023⁽⁵⁾ zijn gebaseerd op wat (schijnbaar) gezonde mensen in Europa zoal aan magnesium eten. Zonder bewijs gaat men er dus vanuit dat iedereen eet volgens zijn/haar magnesiumbehoefte. Het gaat om negen landen: Finland, Frankrijk, Duitsland, Ierland, Italië, Letland, Zweden, Verenigd Koninkrijk en ook Nederland. Deze innames werden vervolgens tot een behoeftenorm verheven, nadat de commissie eerst ‘al het beschikbare bewijsmateriaal had overwogen’. Laatstgenoemde komt erop neer dat de enorme berg literatuurgegevens die beschikbaar is over de relaties tussen magnesium en chronische ziektes, collectief werd genegeerd. De uitkomst van de berekeningen werden AI’s⁽⁶⁾, en Nordic 2023 maakte hier provisional EARs⁽⁵⁾ van. Een middelbare scholier zal begrijpen dat als je zo’n norm vervolgens op de magnesiuminname van één van de bovengenoemde landen projecteert, je zelfgenoegzaam tot de conclusie komt dat zo’n land voldoet aan de norm. Wc-eend kan er nog een hoop van leren ...

Op het eerste gezicht heeft de Amerikaanse magnesiumnorm⁴ een meer wetenschappelijke basis, maar ook die klopt niet. De IOM-norm is gebaseerd de uitkomsten van een lokale voedselconsumptiepeiling uit 1994. En voor het berekenen van de ADH gebruikte de commissie de standaarddeviatie afkomstig uit ‘balansstudies’. In feite is het verschil tussen de Amerikaanse norm (een ADH) en de Europese norm (een AI) (tabel 1) dus terug te voeren op het verschil in de gemeten magnesiuminname in de VS in 1994⁽⁴⁾ en de gemeten magnesiuminname in Europa in de periode 2000-2012.⁶ Daarbij at Europa domweg minder magnesium dan de VS, dus werd de norm in Europa lager dan in de VS ...

Bij een balansstudie zoekt men naar de ingenomen dosis, gecorrigeerd voor de beschikbaarheid, waarbij er net zoveel magnesium het lichaam in gaat als het lichaam uit, laatstgenoemde vooral via de urine. Het gaat dus om een balans van het lichaam met de buitenwereld (input = output). De denkfout hierbij is dat de uitkomst niets zegt over wat er bij deze ‘balans-met-de-buitenwereld’ in het lichaam zelf aan magnesiumverhuizingen plaatsvinden: de ‘balans-in-het-lichaam’. Daarvoor is het belangrijk dat men nota neemt van de triage-hypothese van dr. Bruce Ames.^9-13 Ames stelde, met voorbeelden in onder andere vitamine K en selenium, dat bij dreigende deficiëntie het lichaam de functies gaat prioriteren die belangrijk zijn voor de acute overleving. Dat vergt soms de verhuizing van het kritische nutriënt naar de plaatsen waar het nodig is voor deze acute overleving. Men ziet het onder andere gebeuren in de intensive treatment en het is de reden dat bij een acute-fasereactie, zoals bij een infectie, plasmawaarden niet goed kunnen worden beoordeeld aan de hand van referentiewaarden die afkomstig zijn van gezonde personen. IJzer is het klassieke voorbeeld, maar het geldt ook voor selenium, zink, koper, vitamine C, 25-hydroxyvitamine D en andere nutriënten.^61-71

Acute overleving bij dreiging vereist acute ‘aanpassing aan de omstandigheden’ (Darwin). Er ontstaat dan een toestand van ‘allostase’. Deze aanpassingen worden echter schadelijk als ze chronisch worden. De logica van deze ‘hiërarchie in functies’ kennen we allemaal. Bijvoorbeeld. Een acute-stressreactie zorgt voor redistributie van zuurstof en glucose naar de op dat moment belangrijkste organen: spieren en hersenen. Dat is nodig voor de fight, flight & freeze-reactie. Alle acuut optredende hormonale veranderingen (bv. adrenaline, cortisol), en de daarop volgende redistributie van bloed en macronutriënten, zijn daarop gericht. Als acute stress chronisch wordt, gaat de allostatische toestand ten koste van de gezondheid. Een voorbeeld is de anemie die ontstaat vanwege een ijzertekort in het beenmerg bij chronische inflammatie, zoals reumatoïde artritis. Deze ‘anemie vanwege chronische inflammatie’ is iedere dokter bekend. De acute overleving (evolutionair gezien: voor de instandhouding van de reproductie) staat hiërarchisch boven de overleving op lange termijn. Dat is wat de biologen verstaan onder de life history hypothese, die net als de evolutietheorie van Darwin geen hypothese meer is. Het is ook precies wat Ames bedoelde.^9-13

Bij een langzaam dalende magnesiumstatus zullen de in de appendix in meer detail weergegeven processen elkaar opvolgen. Het doel is om, bij een bedreigde magnesiumstatus, de cruciale functies van magnesium zo lang mogelijk in stand te houden. Dat zijn de functies in de cellen, alwaar magnesium vooral fungeert als het tweewaardig positieve tegen-ion van de negatief geladen fosfaatverbindingen, waaronder ATP en nucleïnezuren, en dat nog los van de talrijke andere functies van magnesium in bijvoorbeeld enzymen en als calcium-antagonist (zie verderop). Eén van de vele kritische functies van magnesium is zijn rol in de cruciale natrium-kalium-ATPase (nodig voor de membraanpotentiaal), dat het overgrote deel van onze basale energie verstookt, met name in de hersenen en nieren. Bij een uiteindelijke deficiëntie wordt intracellulair magnesium vervangen door calcium en dat wordt reeds lang in verband gebracht met hartziekte, stolling, hartinfarct, vasoconstrictie en hypertensie, verhoogde bloedglucose, insulineresistentie en hyperinsulinemie.^14-18 Calcium dient, naast zijn rol in het bot, als signaal-ion (second messenger) en magnesium is de fysiologische calcium-antagonist. In werkelijkheid gaat het niet alleen om magnesium, maar over de verhouding van magnesium tot calcium, maar ook tot fosfaat, natrium, kalium en het zuur-base-evenwicht.^19-23

De poging om de intracellulaire magnesium-homeostase te behouden gaat ten koste van de ‘voorraad’ van magnesium in het bot. Daar is het overigens ook grotendeels functioneel omdat het de ‘perfectie’, en daardoor de broosheid, van de hydroxyapatietkristallen voorkómt. De functie van magnesium in het bot staat lager in de hiërarchie dan zijn functie in de zachte weefsels: een tekort in bot vormt immers geen acuut gevaar. Hier is niets vreemd aan. Zo is wijd geaccepteerd dat bot een voorraad vormt van base (in de vorm van bicarbonaat, HCO₃^-), dat bij een acidose wordt gemobiliseerd om het zeer hoog in de hiërarchie staande zuur-base-evenwicht te behouden. Dat deze compensatie plaatsvindt, zie je (gelukkig) niet aan de pH van het bloed. Die dient onder alle omstandigheden constant te worden gehouden, met andere woorden, die staat hoog in de hiërarchie en is belangrijk voor de kortetermijnoverleving. Het is ook in overeenstemming met een Japans onderzoek, waarbij een natriumbalans met de buitenwereld een negatieve balans veroorzaakte voor magnesium en calcium, dat waarschijnlijk afkomstig was uit het bot. Dit ondanks magnesium- en calciuminnames die in dat onderzoek voldoende zouden moeten zijn.^24,25 Je kunt het magnesiummetabolisme dan ook niet los zien van de andere belangrijke mineralen (hier natrium) en ook niet van het zuur-base-evenwicht. Bot fungeert niet alleen als opslagplaats van calcium en base, maar bevat ook relatief veel mobiliseerbaar fosfaat, natrium en kalium.²⁶

Andere tekortkomingen

Naast de ongeschiktheid van referentiewaarden (EFSA, Nordic) en een referentiewaarde/balansstudie (IOM) voor het vaststellen van een magnesiumvoedingsnorm zijn er diverse andere tekortkomingen. Deze zijn verzameld in het kader.

Een belangrijk, hier niet diepgaand besproken, onderwerp is het gebrek aan inzicht in onze evolutie. Magnesium is namelijk overvloedig aanwezig in het zeewater (1.290 mg Mg/L; 411 mg Ca/L). Dit vormt zelfs de reden dat we zeewater niet kunnen drinken zonder over te geven en/of aan de diarree te geraken en daardoor uit te drogen. Het landleven ontstond ongeveer 500 miljoen jaar geleden en dat bestrijkt niet meer dan 12% van de totale evolutie van het leven op deze aarde. De genetica geeft aan dat de anatomisch moderne homo sapiens afkomstig is uit de Zuid-Afrikaanse kust en dat de daaropvolgende out-of Africa-migratie plaatsvond langs de toenmalige kusten en uiteindelijk rivieren tot in het puntje van Zuid-Amerika. Vervanging van een voeding uit het land-zeewaterecosysteem door een voeding die vooral kwam van het land, vond in toenemende mate plaats vanaf ongeveer 10.000 jaar geleden (landbouwrevolutie) en dat is slechts 0,4% van de tijd die is verstreken sinds het ontstaan van het geslacht ‘homo”: ongeveer 2,5 miljoen jaar geleden (homo habilis/erectus).^19,20,23a Voor de huidige, anatomisch moderne mens is de vervanging van een voeding uit het land-zeewaterecosysteem door een voeding van het land dus niet meer dan ongeveer 333 generaties geleden.

Voeding uit het land-zeewaterecosysteem (o.a. schelpdieren, zeewier) is magnesiumrijk. Het is dan ook, vanuit onze evolutie geredeneerd, niet verwonderlijk dat er geen enkel hormoon bekend is dat, in tegenstelling tot natrium, kalium, calcium en fosfaat, een directe invloed uitoefent op onze magnesiumstatus. Dat was immers niet nodig: magnesium was er altijd in overvloed en tekorten waren nimmer aan de orde. Er was, net als kalium, eerder sprake van een teveel, dat gemakkelijk via de urine kon worden uitgescheiden. De evolutie steekt geen energie in het ontwerpen van mechanismen (hier: hormonen) die niet voor de homeostase nodig zijn. Omgekeerd maakt het gebrek aan een krachtig mechanisme voor het behoud van de magnesium-homeostase ons kwetsbaar bij een langdurige daling van de magnesiumstatus en/of een ongunstige interactie met andere elementen, vooral calcium (zie verderop). Voorname redenen waarom de magnesiuminname en -status sinds de landbouw/industriële revolutie zijn gedaald zijn: verlaten van het land-zeewaterecosysteem, daling van het magnesiumgehalte in onze gewassen, onvoldoende inname van groente/fruit, en stijging van de calcium/magnesium-ratio in onze voeding, onder andere door een te hoge calciumvoedingsnorm, calciumsupplementen en een hoge calciuminname via de consumptie van melk(producten).^19,20

Wordt de huidige magnesiumnorm gehaald door te eten volgens de ‘Schijf van Vijf’?

Het antwoord is een volmondig ja. In een studie van het Voedingscentrum en het RIVM werden de gehaltes aan nutriënten berekend die worden genuttigd indien 85% van de dagelijks benodigde energie wordt gehaald uit voedingsmiddelen die louter behoren tot de ‘Schijf van Vijf’. Uit de modellen bleek dat met zo’n voeding, voor beide seksen en alle leeftijdsgroepen, de dagelijkse inname van magnesium boven de geldende AI voor magnesium ligt.^34,34a Eigenhandige toetsing van de berekende Nederlandse magnesiuminnames, gepubliceerd door het Voedingscentrum en het RIVM,³⁴ liet zien dat deze innames, voor de beide seksen en alle leeftijdsgroepen, ook liggen boven zowel de RDAs van het IOM (IOM 1997) en de EFSA/Nordic AIs (Nordic 2023). De resterende 15% van de energie-inname (genaamd ‘de vrije ruimte’)^34a zal ook magnesium bevatten, dus in werkelijkheid zal de magnesiuminname nog gunstiger moeten zijn.

De discrepantie met het veelvuldig voorkomen van te lage magnesiuminnames in de Nederlandse bevolking (tabel 1) kan dus niet anders verklaard worden dan dat men zich, zoals bekend, slecht houdt aan de aanbeveling om te eten volgens de ‘Schijf van Vijf’. Magnesium zit in nagenoeg alle voedingsmiddelen, waarbij vooral groenten, granen en noten tot onze belangrijkste magnesiumbronnen zouden moeten behoren. Magnesium is een hoofdbestanddeel van chlorofyl. Noten en granen bevatten relatief veel magnesium want dat zijn de nog ongeboren baby’s van planten. Momenteel halen Nederlanders (1-79 jaar) gemiddeld slechts 3% van hun magnesium uit groentes, peulvruchten, fruit, noten, zaden en olijven en 1% uit vis, schaaldieren en amfibieën. Het meeste magnesium komt uit granen en graanproducten (25%; dus vooral brood) en melkproducten en hun vervangers (17%).¹ Dit zijn voedingsmiddelen die tot 10.000 jaar geleden niet door homo sapiens werden gegeten. Hiermee in overeenstemming houdt slechts 27% van de Nederlandse volwassenen zich aan de aanbeveling van de Gezondheidsraad om dagelijks ten minste 200 g groente te eten (huidige gemiddelde: 165 g/dag) en slechts 19% aan het advies van ten minste 200 g fruit (huidige gemiddelde: 130 g/dag).^1a Het Voedingscentrum adviseert tenminste 250 g groente per dag en dat zou, afhankelijk van wat er dan minder wordt gegeten, tot een nog hogere magnesiuminname moeten kunnen leiden.

‘Het zit dus wel goed als je maar eet volgend de Schijf van Vijf?’

Dat lijkt inderdaad zo. Daarbij dient echter niet te worden vergeten dat toetsing plaatvond aan de huidige magnesiumvoedingsnormen. ‘Het zit dan wel goed’ gaat echter mank vanwege de wetenschappelijke aanvechtbaarheid van de huidige EARs, RDAs en AI’s voor magnesium. Deze zijn te laag en met name dubieus voor de meeste westerse landen, waar volwassenen veelvuldig melkproducten, dus ook veel calcium (magnesium-antagonist), gebruiken. Een recent voorbeeld uit nogal onverwachte hoek. Gepersonifieerde verlaging van de calcium/magnesiumratio in de voeding naar 2,3 g/g verhoogde in een gerandomiseerd onderzoek bij 60-jarigen de diversiteit van het microbioom, waarbij ook de productie van de ketogene middelketenvetzuren (C7:0, C8:0) steeg.⁷² Ook steeg in de feces het aandeel van Carnobacterium maltaromaticum en Faecalibacterium prausnitzii, die in mensen een lage vitamine D-status kunnen doen verhogen.⁷⁴ In een synergistische actie maken deze microben in het colon van vrouwelijke muizen vitamine D en vitamine D-metabolieten die de vitamine D-receptor in het colon activeren en de ontwikkeling van colonkanker onderdrukken.⁷³

Het negeren van ‘all of the evidence’ bij het ontwikkelen van voedingsnormen is niet wat Sackett origineel met zijn evidence-based medicine heeft bedoeld.²⁹ Ze zijn ook niet conform de Hill-criteria voor causaliteit.^29a De huidige magnesiumvoedingsnormen van het IOM, de EFSA en de Nederlandse Gezondheidsraad liggen ver af van wat evidence-based mag heten. Toetsing daaraan vertoont veel gelijkenis met het ‘vastklampen aan drijfzand’.

Conclusies



appendix

Wat gebeurt er als een persoon in de tijd steeds minder magnesium gaat eten

1. Het plasma-magnesium begint te dalen maar blijft aanvankelijk binnen de referentiewaarden van 0,70-1,10 mmol/L. Referentiewaarden zijn afkomstig van schijnbaar gezonde mensen: het zijn geen optimale waarden. Er ligt geen bewijs dat de deelnemers aan de magnesiumreferentiewaarden magnesium-optimaal waren. Vanwege de daling van de magnesiuminname dreigt er een tekort te ontstaan aan magnesium in de weefsels. In de cellen zit magnesium vooral ionogeen, dus reversibel, gebonden aan fosfaat. In het bot zit magnesium vooral ingesloten in het hydroxyapatietkristal. Het magnesium aan het hydroxyapatietoppervlak, dat dus grenst aan de botvloeistof, kan er ook gemakkelijk weer uit als daaraan wordt getrokken door de rest van het lichaam. Magnesium, natrium en bicarbonaat in het botmineraal zijn beter uitwisselbaar dan calcium en fosfaat.²⁷ Dit komt waarschijnlijk door de slechtere oplosbaarheid van calciumfosfaat (oplosbaarheidsproduct 2,07*10^-33) vergeleken met magnesiumfosfaat (1,04*10^-24). Het bot houdt het plasma-magnesium (en daarmee het weefselmagnesium) dus lang constant door mobilisatie. De nieren beginnen intussen de terugresorptie op te voeren. Deze maken geen onderscheid tussen magnesium afkomstig uit de voeding, weefsel of het bot.
2. De terugresorptie door de nieren is maximaal geworden. Zakt de inname nog verder dan wordt de balans-met-de-buitenwereld negatief. Dit is de magnesiuminname (input=output) die het IOM deels heeft gebruikt voor het vaststellen van hun EAR en daarmee hun RDA. Wat daarbij niet wordt waargenomen is dat een deel van wat in de urine verschijnt afkomstig is uit het bot. In het lichaam vindt verhuizing plaats van magnesium uit het bot naar het plasma met als doel om de niveaus in de weefsels constant te houden. In het lichaam (intern) heerst er dus geen balans: er is sprake van een ‘quasi balans’.³
3. Het lichaam loopt nu qua magnesium langzaam leeg, maar dat is nagenoeg niet aan het plasma te zien. Balans met de buitenwereld is dus geen definitie van balans in de binnenwereld, dus in het lichaam. Ook in bot is magnesium functioneel: het verstoort de hydroxyapatiet-structuur waardoor het, vooral uit calciumfosfaat bestaande, kristal niet perfect kan worden. Een perfect kristal is hard maar broos. Het geeft niet mee bij drukbelasting en het breekt. Dit is waarschijnlijk een link van magnesium met osteoporose.
4. Als de magnesiuminname in dit gedachte-experiment naar nul daalt zal er nog steeds magnesium in de urine verschijnen. De terugresorptie kan immers nooit 100% zijn: alles lekt. Magnesium komt op dit moment vooral uit het bot, alwaar de functie van magnesium het laagst in de hiërarchie staat. Mensen met type 2-diabetes hebben vanwege de insuline-resistentie en bètacel-disfunctie nog meer moeite om de magnesium-homeostase te bewaren^51-60 en meta-analyses van magnesiumsuppletie-studies geven aan dat het vier maanden duurt om hun magnesiumtekort enigszins te herstellen.^56,57 Magnesium is nodig voor de secretie van insuline, terwijl insuline het magnesium vanuit het plasma de cel in drijft en calcium de cel uit.^59,60
5. Uiteindelijk kan het bot het plasmacompartiment niet meer constant houden. Het plasma-magnesium gaat nu dalen en komt beneden de ondergrens van de referentiewaarde van 0,70 mmol/L. Vanwege de reversibele ionogene binding van magnesium aan fosfaat in de cellen beginnen deze nu ook magnesium te verliezen en wordt magnesium aldaar vervangen door calcium. In het referentiewaarde-traject van 0,70-1,10 mmol/L wordt het totaal plasma-magnesium nog enigszins gereguleerd,⁵⁸ maar een plasma-magnesiumconcentratie zegt natuurlijk niets over de flux (de snelheid van instroom en uitstroom) door het plasma-magnesiumcompartiment. Het plasma-magnesium werd tot op dat moment constant gehouden door mobilisatie van magnesium uit het bot.
6. Pas na een daling onder de 0,70 mmol/L wordt een afwijkende magnesiumhomeostase geconstateerd. Het vinden van een plasma-magnesium onder 0,70 mmol/L zal niet vaak voorkomen, vandaar dat een magnesiumbepaling nagenoeg nooit wordt aangevraagd: het is immers ’altijd normaal’ (waarmee wordt bedoeld: ‘binnen de referentiewaarde’). Merkwaardig is dat de overeenkomst met de bloed-pH-regulatie niet wordt gezien. Bij zowel een metabole als respiratoire acidose wordt ook de bloed pH zo lang mogelijk constant gehouden, onder andere door mobilisatie van bicarbonaat (base) uit het bot. Aan de lage urine-pH of de hoge CO₂ in de uitademingslucht kan dan worden afgelezen hoeveel moeite het lichaam doet om de bloed-pH constant te houden. Aan het magnesiumgehalte in de urine zie je hoeveel moeite de nieren doen om de magnesium-homeostase in het lichaam te behouden.
7. Binnen de ‘plasma-referentiewaarde’ is geen synoniem van een ‘normale waarde’ en het is ook al geen ‘optimale waarde’. Referentiewaarden zijn afkomstig van ‘schijnbaar gezonde’ personen die niet zijn ingesloten op basis van een optimale magnesiumstatus die aan de hand van een ‘gouden standaard’ is vastgesteld. Dat kan ook niet, want die gouden standaard bestaat voor magnesium niet. Het kan niet vaak genoeg worden herhaald dat een plasmaconcentratie niet hetzelfde is als een flux, en dat een hormoonconcentratie niet gelijk is aan een effect.
8. Tot nader orde kan de ondergrens voor totaal plasma-magnesium beter worden gesteld op 0,85 mmol/L. Deze baseert zich op de relatie van het plasma-magnesium met tal van ziektes, met name: hart- en vaatziekte (morbiditeit/mortaliteit), hartfalen, ischemische beroerte, atriumfibrilleren en plotse hartdood.²⁸ Tussen de 0,70 en 0,85 mmol/L is sprake van een chronisch latent magnesiumtekort. Deze 0,85 mmol/L afkapgrens vormt het momenteel beste bewijs, wat één van de drie criteria is voor het predicaat ‘evidence-based medicine’.²⁹ Paradoxaal is de kritiek dat de meeste observationele studies niet valide zijn, want van ‘evidence-based medicine’ zou pas sprake zijn als de gegevens zich baseren op interventiestudies en prospectief cohortonderzoek. Bij voorkeur placebo-gecontroleerde gerandomiseerde trials, en als het even kan meerdere eensluidende meta-analyses hiervan. Dit heeft de bedenker van evidence-based medicine (dr. David Sackett) uitdrukkelijk niet zo gesteld,²⁹ en het gaat hier dus om wat criticasters eigenhandig van ‘evidence-based medicine’ hebben gemaakt. De voorgestelde grens van 0,85 mmol/L is plausibel op grond van de boven besproken mechanismen. Begrip van het mechanisme is een belangrijk onderdeel van de ‘Hill-criteria’ voor causaliteit.^29a
9. Er ligt een voorstel om een te lage magnesiumstatus te baseren op drie criteria: (1) plasma-magnesium <0,85 mmol/L (2,06 mg/dL), (2) urine-magnesiumexcretie <80 mg/dag (3,29 mmol/dag) en (3) magnesiuminname <250 mg/dag (ter vergelijking: de huidige IOM ADH voor mannen is 420 mg/dag en vrouwen 320 mg/dag).³⁰
10. De gedachte komt op dat we de instroom van calcium in een cel liever blokkeren met een geneesmiddel (calcium entry blockers, zoals verapamil) dan met magnesium als de natuurlijke calciumantagonist. Deze veelvuldig gebruikte antihypertensiva veroorzaken samen met bètablokkers (propanolol) de meeste sterfgevallen aan geneesmiddelen bij cardiovasculaire ziektes.⁷⁵ In de bijsluiter staat vermeld dat ze ... niet samen met magnesiumsupplementen moeten worden ingenomen. Bij een eventuele hypotensie vanwege hun combinatie dient calcium te worden gegeven!⁷⁶
11. Interessant is dat de meeste criticasters van supplementen ook sterke voorstanders zijn van ‘preventie’.