Bij een acute medische ramp als COVID-19 is haast geboden bij het uitvaardigen van maatregelen om gezondheidsschade te beperken. Dat maakt het enigszins begrijpelijk dat bij het begin van de pandemie aanbevelingen rond voeding en leefstijl niet boven aan de lijst stonden. Gedragsverandering verloopt moeizaam en is een kwestie van lange adem. Dat argument heeft intussen alle geldigheid verloren omdat na bijna twee jaar nog niet eens een begin is gemaakt met een langetermijnbeleid. Dat is niet alleen nodig met het oog op een groot aantal niet-overdraagbare en sterk leefstijlgerelateerde ziektes, die verantwoordelijk zijn voor 71% van het jaarlijkse aantal doden wereldwijd.¹ Het is even belangrijk bij besmettelijke ziekten die periodiek en acuut grote aantallen slachtoffers eisen. Dat besef lijkt onder toonaangevende beroepsgroepen van virologen of epidemiologen nog weinig ontwikkeld en vindt ook geen weerklank in het coronabeleid van overheden.

Het argument dat pas op lange termijn voldoende resultaat te verwachten is, geldt niet voor suppletie van voedingsstoffen. Zij kunnen relatief snel effect hebben en vereisen geen enkele andere inspanning dan dagelijks iets door te slikken met een glas water. Bovendien kan hun veiligheid gegarandeerd worden wanneer de juiste doseringen worden gekozen. Vitamine D is bij COVID-19 het eerst aangewezen voedingssupplement.

Correlatie of causaliteit

Op veel aspecten van de ziekte heeft vitamine D een gunstige invloed, zonder dat dit in beleid is terug te vinden. De kritieken daarop waren al te horen vóór het verschijnen van een eerdere publicatie in Voedingsgeneeskunde,² meer dan een jaar geleden. Tot dan toe waren voornamelijk observatiestudies gedaan, die in de wetenschap niet al te hoog worden aangeslagen. In het rapport³ van de Gezondheidsraad van maart 2021 wordt dan ook expliciet verwezen naar dit kwaliteitscriterium, om vervolgens af te zien van enig suppletieadvies bovenop de al bestaande, minimale aanbevelingen voor vitamine D-risicogroepen.

Observatiestudies leveren echter afdoende informatie om te concluderen tot een negatief verband tussen vitamine D en het oplopen en de ernst van COVID-19. Volgens de zogeheten Bradford Hill-criteria,⁴ genoemd naar de vermaarde epidemioloog en medisch statisticus Sir Austin Bradford Hill (1897-1991), kan een causaal verband als zeer waarschijnlijk worden aangemerkt wanneer aan een reeks wetenschappelijke vereisten is voldaan. Veelbetekenend: hij werd bekend van zijn onderbouwing van het oorzakelijke verband tussen roken en longkanker. Dat was uitsluitend ontleend aan observatiestudies omdat bij een sterk vermoeden van dit verband onderzoek met een controlegroep onethisch zou zijn. Toch wordt dit observationeel verband alom beschouwd als wetenschappelijk bewezen. Het is plausibel dat voor het verband tussen vitamine D en COVID-19 dezelfde waarschijnlijkheid van causaliteit op basis van observatiestudies geldt. De stelling is onder meer uitgewerkt door de Britse medisch oncoloog David Grimes.⁵

Desondanks was het wachten blijkbaar op RCT's waaraan in dit geval weinig of geen ethische bezwaren kleven. Vervolgens moesten meta-analyses van RCT's, en ook van observatiestudies, het beeld completeren. In februari 2022 kan worden vastgesteld dat deze er nu allemaal zijn. Maar het blijft even stil als voorheen.

Reviews/meta-analyses van observatiestudies

In een meta-analyse⁶ uit Brazilië op basis van 27 observatiestudies werd geen verband gevonden tussen vitamine D-deficiëntie en de kans op een corona-infectie. Waar sprake was van ernstige gevallen van de ziekte, vertegenwoordigden deze echter 64% meer deficiëntie dan de gevallen met een mild verloop. Deficiëntie verhoogde daarnaast de kans op ziekenhuisopname en sterfte.

Italiaanse onderzoekers⁷ concludeerden in juni 2021 dat het serumniveau vitamine D van coronapatiënten lager ligt dan bij niet-geïnfecteerden en eveneens lager is bij een ernstig verloop of eventueel overlijden. Diezelfde maand verscheen een review/meta-analyse⁸ met als conclusie een statistisch niet-significant verband tussen vitamine D-deficiëntie (gedefinieerd als < 50 nmol/l) en infectierisico, beademingsnoodzaak en sterftekans. Nog een meta-analyse⁹ uit juni toonde een associatie tussen deficiëntie en een significant hoger aantal ziekenhuisopnames, een langere ziekenhuisduur en een hogere sterfte.

Een andere studie¹⁰ vond dat onder deficiënte personen het risico op infectie 3,3 maal zo groot en op een ernstig verloop 5,1 maal zo groot was. In een drievoudige meta-analyse¹¹ uit Turkije werd geen relatie met het sterfterisico gevonden. De kans echter om geïnfecteerd te raken was bij een deficiëntie 1,64 maal zo hoog en de kans op een ernstig verloop 2,42 maal zo hoog.

Zoals aangegeven, kunnen observatiestudies geen oorzakelijk verband bewijzen maar wel aannemelijk maken. Een veelgestelde vraag in dit verband is: verlaagt een vitamine D-deficiëntie daadwerkelijk de immunologische afweer of is deze slechts een gevolg van de infectie? Duitse wetenschappers¹² stelden in oktober 2021 dat voor de eerste optie bewijs kan worden aangedragen: 'The datasets provide strong evidence that low [vitamin D] is a predictor rather than just a side effect of the infection.' Zij concludeerden dat op basis van het gevonden negatieve verband tussen vitamine D-status en de kans op overlijden. Deze associatie bleek lineair, zodat zij de theoretische mogelijkheid konden schetsen van een ontwikkeling richting nul sterfgevallen bij een serumconcentratie van 125 nmol/l.

Infectiekans

Bij deficiëntie van vitamine D is de kans op een corona-infectie 80% meer waarschijnlijk dan bij degenen met een voldoende niveau van de vitamine, aldus een in Ethiopië uitgevoerde meta-analyse¹³ op basis van veertien studies. Risicoverhoging is ook af te leiden uit een begin 2021 verschenen meta-analyse¹⁴ van Chinese wetenschappers. Bij een laag niveau vitamine D was de kans op infectie 43% hoger.

Ziekteverloop en sterfte

Een Amerikaans-Canadese meta-analyse,¹⁵ gebaseerd op 24 observatiestudies, liet zien dat mensen met een serumniveau vitamine D van minder dan 75 nmol/l een 50% verhoogd risico hadden op het krijgen van een ernstige longontsteking ten opzichte van degenen met een niveau daarboven. Die risicoverhoging was 60% voor overlijden. In beide gevallen was er statistische significantie.

Dat een ernstig verloop is gerelateerd aan een lage vitamine D-status blijkt ook uit ander onderzoek. Een meta-analyse¹⁶ waarin 23 studies werden opgenomen, concludeerde tot een associatie tussen vitamine D-deficiëntie en zowel een ernstig ziekteverloop als overlijden.

RCT's

Een dubbelblind, placebogecontroleerde RCT¹⁷ onder 106 ziekenhuispatiënten met deficiënte vitamine D (hier: < 75 nmol/l) toonde aan dat suppletie het serumniveau bij ruim driekwart van hen binnen een maand ophoogde naar een voldoende niveau. Na twee maanden gold dat voor 100%. In vergelijking met placebo was er in de behandelgroep een trend naar minder ziekenhuisopnames, een kortere IC-duur, minder noodzaak tot beademing en lagere sterfte. Deze verbanden waren echter niet significant. Behandeling met vitamine D was geassocieerd met een significante toename van het percentage lymfocyten en daarmee met een lagere, gunstiger neutrofiel-lymfocyt-ratio (NLR). Deze lagere waarde was significant geassocieerd met een kortere IC-duur en minder sterfte.

In een studie¹⁸ onder 130 personen, van wie er 87 tot het einde deelnamen, werd de invloed onderzocht op markers van inflammatie. Zij hadden een onvoldoende concentratie vitamine D, tussen 50 en 80 nmol/l. Eén groep kreeg alleen de standaardbehandeling, de andere deelnemers kregen daar bovenop 1.500 mcg vitamine D voor een periode van acht tot tien dagen. Dit betreft een therapeutische, zeer hoge dosis, want de maximaal veilige dosering is op Europees niveau vastgesteld op 100 mcg per dag. Het leidde tot het wegwerken van hun hypovitaminose-D. Markers van inflammatie daalden niet-significant in de controlegroep, maar hoogst significant in de vitamine D-groep. Het betrof C-reactief proteïne, lactaat dehydrogenase, interleukine-6, ferritine en NLR.

Ziekteverloop

In mei 2021 werd een Mexicaanse studie¹⁹ gepubliceerd, waaraan 42 poliklinische patiënten deelnamen. Van hen kregen er 22 gedurende veertien dagen een hooggedoseerd vitamine D-supplement van 250 mcg. De twintig anderen vormden de controlegroep. Bij het begin van het onderzoek was het serumniveau vitamine D bij 81% onvoldoende, namelijk tussen 50 en 75 nmol/l. Zij hadden zonder uitzondering meer dan één symptoom van de ziekte, terwijl bij degenen met voldoende vitamine D 75% deze symptomen had. Dat verschil was statistisch significant. Suppletie was effectief om een onvoldoende niveau op te krikken naar voldoende. Gemeten na één en twee weken, vertoonde de supplementgroep minder coronasymptomen dan de controlegroep. Daarbij ging het om verschijnselen als koorts, hoesten, keelpijn, kortademigheid of hoofdpijn.

In een andere RCT²⁰ werden 69 patiënten met een suboptimale vitamine D-status en milde tot matige symptomen twee weken lang gevolgd. Het effect op herstel van deze klachten werd gemeten door een dagelijkse toediening vitamine D van 25 respectievelijk 125 mcg bij 33 en 36 personen. Alleen de hoogste dosering was bij machte een significante stijging van het serumniveau te bewerkstelligen. Bovendien was bij twee symptomen de hersteltijd in de 125 mcg-groep significant korter dan in de groep met de lagere dosering: hoest en smaakverlies.

In een recente RCT²¹ van januari 2022 werd bij de vijftig deelnemende ziekenhuispatiënten als belangrijkste voordeel van vitamine D een significant betere zuurstofsaturatie gevonden. Daarnaast werd de gemiddelde ziekenhuisduur niet-significant positief beïnvloed, met 5,5 dagen in de vitamine D-groep (n=25) tegenover 9,24 dagen in de controlegroep (n=25).

Ten slotte heeft een RCT²² uitgewezen dat suppletie van vitamine D spierschade kan tegengaan bij patiënten die herstellend zijn van COVID-19. Dat draagt bij aan een betere kwaliteit van leven.

Andere uitkomstmaten

Een gunstige invloed van vitamine D op uitkomstmaten als ziekenhuisduur, noodzaak van IC-opname of mechanische ventilatie en sterfte is niet altijd te vinden, zoals in een RCT²³ uit 2021 met 240 patiënten. Deels dezelfde auteurs stelden dat uitblijven van effect in januari 2022²⁴ bij dezelfde onderzoeksgroep opnieuw vast, dit keer ten aanzien van het cytokineniveau. Het overheersende element in de bij eerstgenoemde studie opgenomen kritieken²⁵ betreft het inzetten van een extreem hoge, eenmalige dosis (bolus) vitamine D van 5.000 mcg. Zoals eerder vermeld, kan daarmee een serum-inhaaleffect worden bereikt, zoals ook in nog een andere RCT²⁶ is aangetoond. De methode is echter niet geschikt om gunstig effecten voor langere tijd te sorteren: 'Aside from raising the serum 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) level, bolus doses of vitamin D do not work. The expectations for vitamin D are beyond what one should expect for any nutrient. Nutrition is a long-term undertaking. But this was only a bolus, or loading, dose. That dose requires followup with an ongoing maintenance intake.'

Met deze opvatting corresponderen ook de uitkomsten van een RCT²⁷ onder corona-geïnfecteerde, oudere diabetici: een bolustherapie corrigeerde vitamine D-deficiëntie, maar bespoedigde het herstel niet. Evenmin verlaagde het de sterfte, die in de studie als eerste uitkomstmaat werd gebruikt. Een eenmalige, zeer hoge dosis blijkt dus niet geschikt om blijvend effect te bewerkstelligen bij deficiëntie, die immers over een langere tijd is opgebouwd.

Reviews/meta-analyses van RCT's

Om te beginnen, maken we melding van twee meta-analyses die géén gunstige effecten van vitamine D-suppletie laten zien.

De eerste,²⁸ uit oktober 2021, is gebaseerd op slechts twee RCT's, waarin de effecten van suppletie zijn nagegaan. Daarnaast werden elf cohortstudies meegenomen over de associatie tussen een onvoldoende of deficiënt vitamine D-niveau en twee uitkomstmaten: risico op infectie en sterftekans. Beide verbanden waren niet significant. Een kanttekening daarbij is dat enkele hiervoor besproken RCT's de meta-analyse niet haalden. Eén RCT die de auteurs meenamen, dateert uit oktober 2020 en is in dit tijdschrift eerder besproken.^3,21 Daarin werd de conclusie getrokken dat vitamine D in staat was de kans op een ernstig verloop van COVID-19 te verkleinen, toegespitst op de noodzaak van IC-opname en op de sterfte. De tweede RCT²³ was degene die hiervoor is bekritiseerd vanwege de toepassing van een kortdurende bolus vitamine D.

De tweede meta-analyse²⁹ omvatte vijf studies waarin de effecten van suppletie waren onderzocht. Naast drie RCT's ging het om twee quasi-experimentele onderzoeken. De conclusie van de auteurs luidde dat er geen effect was op de noodzaak van invasieve beademing, op de kans terecht te komen op de IC én op de sterfte. De twee quasi-experimentele studies^30,31 waarop zij zich baseerden, lieten overigens beide wel gunstige effecten zien op het verloop van de ziekte en de overlevingskans. Tot de RCT's behoorde opnieuw de hiervoor bekritiseerde studie.²³ Wat opvalt in de negatieve uitkomsten van suppletie is dat de auteurs nu juist deze studie als de belangrijkste beschouwen, dat wil zeggen als 'the RCT which had the largest weightage and influence in our study'.

Het 'bolus'-onderzoek werd niet opgenomen in een Iraanse meta-analyse³² naar het verband tussen het niveau vitamine D en de kans op infectie, een ernstiger ziekteverloop en sterfte. Twee andere RCT's werden verwerkt, op een totaal van 39 studies. Het weglaten van de betreffende studie betekende dat dit drievoudige verband significantie bereikte.

Een Poolse publicatie³³ in Cardiology Journal laat een verband met het infectierisico zien. In deze meta-analyse werden RCT's, quasi-gerandomiseerde studies en observatiestudies meegenomen. Op basis van dertien studies wordt geconcludeerd dat een laag serumniveau vitamine D statistisch significant is geassocieerd met het risico op infectie. Suppletie is vooral in risicogroepen aangewezen, aldus de auteurs.

In januari 2022 verscheen een meta-analyse³⁴ die was gebaseerd op tien observatiestudies en drie RCT's. Een significant negatief verband werd gevonden tussen vitamine D en de kans op een ernstiger verloop, op IC-opname en op sterfte. De auteurs vragen niet naar studies of vitamine D ingezet moet worden maar hoe. Daarbij gaat het om de dosis, de duur en de wijze van toediening die het meeste effect hebben.

IC-opname

Uit twee meta-analyses, gedeeltelijk op RCT's gebaseerd, blijkt een gunstige invloed van vitamine D op de kans terecht te komen op de IC.

Aan de eerste³⁵ namen 532 gehospitaliseerde patiënten deel, van wie er 189 vitamine D gesuppleerd kregen en de 343 anderen niet. De uitkomsten waren gebaseerd op drie studies, waarvan twee RCT's. Er werd geen verschil in sterfte gevonden, maar wel een lagere kans op IC-opname onder degenen die suppleerden.

In de tweede meta-analyse⁸ werden naast 31 observatiestudies drie RCT's opgenomen. Suppletie had hier een minder overtuigend effect op IC-opname, met name vanwege de volgens de auteurs te lage onderzoekskwaliteit.

Ten slotte werd in een niet peer-reviewed onderzoek³⁶ naar zes RCT's geconcludeerd tot statistisch significante verbeteringen in de gezondheid van coronapatiënten door inname van vitamine D. Wanneer afzonderlijk werd gekeken naar de invloed van vitamine D op verschillende uitkomstmaten, was het negatieve verband met IC-opname niet langer significant.

Overige studies

Aan dit overzicht kleeft de beperking dat een reeks studies niet wordt besproken omdat ze geen RCT's of reviews/meta-analyses zijn. Afzonderlijke observatiestudies kunnen het beeld van de gunstige invloed van vitamine D op COVID-19 completeren. In bijgaand kader is daarvan een beknopte weergave te vinden (zie ook: https://c19vitamind.com).

Conclusie

De bewijsvoering rond vitamine D bij COVID-19 is onvolledig door het beperkte aantal hoogwaardige RCT's. Deze laten echter wel gunstige gevolgen zien, die merendeels worden bevestigd in daarop gebaseerde meta-analyses. Met name voor de kans op infectie, op IC-opname en voor ziekteverloop, sterfte en hersteltijd is een optimale vitamine D-status van groot belang. Tevens blijkt dat een eenmalige (zeer) hoge dosis deficiëntie kan opheffen, maar dat voor een gunstiger ziekteproces onderhoudsdoseringen noodzakelijk zijn.

Ondersteuning van deze verbanden wordt in ruime mate gegeven door reviews en meta-analyses van observatiestudies. Deze tonen correlaties, met aanwijzingen voor causaliteit volgens de Bradford Hill-criteria.

Tegen deze achtergrond is het uitblijven van een dringend suppletieadvies niet te verdedigen. Vitamine D is gemakkelijk verkrijgbaar, heeft een lage prijs en kan veilig worden ingezet. Waarop wachten we nog?