TMAO is de laatste jaren in de schijnwerpers gekomen als nieuwe marker voor chronische ziekten. Een recente ‘meta-analyse van meta-analyses’ lijstte 82 studies op rond achttien gezondheidsuitkomsten.¹ De auteurs achtten zes verbanden geloofwaardig: sterfte door alle oorzaken, sterfte door hart- en vaatziekte, majeure hart- en vaatvoorvallen, hoge bloeddruk, diabetes en nierfunctie. Volgens toxicologische studies is TMAO pro-inflammatoir, pro-atherogeen, protrombotisch en nog veel meer.² De reputatie van TMAO lijkt daarmee onherstelbaar te zijn. Is TMAO een nieuwe target die garant staat voor een gezond en lang leven?

Bronnen van TMAO

TMAO kan in voeding zitten. Vis is een significante bron van TMAO, met name zoutwatervis bevat al gauw 3 gram per kg.³ TMAO stelt vissen in staat om in koud zeewater te leven onder hoge ‘ureumdruk’.⁴ Ureum kan eiwitten misvormen, terwijl TMAO de eiwitstructuur stabiel houdt.

De belangrijkste bron van TMAO is de detoxificatie van trimethylamine (TMA), dat in de lever naar TMAO omgezet wordt. TMA is een restproduct van de darmmicrobiota, met choline, carnitine, betaïne en ergothioneïne als grondstoffen.⁵

Carnitine

Vlees, vis en zuivel zijn belangrijke bronnen van carnitine. Een westers voedingspatroon kan gemakkelijk 300 mg carnitine leveren, terwijl vegetariërs vooral afhankelijk zijn van de lichaamseigen productie uit de aminozuren lysine en methionine. Carnitinesuppletie is alles behalve schadend. Volgens klinische studies en meta-analyses verbetert ze de overlevingskans na hartinfarct,⁶ gaat ze hartritmestoornis tegen, beschermt ze tegen hartfalen, werkt ze cholesterolverlagend⁷ en ontstekingsremmend,⁸ en verhoogt ze de insulinegevoeligheid.⁹ Carnitine kan wel het TMAO-niveau verhogen met factor twintig.⁵

Choline

Choline is een essentiële voedingsstof die zowel in dierlijke (eieren, lever) als plantaardige (soja, tarwekiem) producten zit.⁵ We hebben er ongeveer 400 mg per dag van nodig. Een ei bevat 120 mg, wat vaak het voorwerp is geweest van onderzoek rond het effect van voedingsmiddelen op TMAO.

Zo gaven in een onderzoek zes eierdooiers een piek in TMAO, gaande van 2 tot 20 µM,¹⁰ maar in andere studies kon geen invloed op TMAO waargenomen worden.^11-14 In één studie ging het om een dosis van 400 mg choline die in de vorm van eieren of een supplement aan jonge mensen gegeven werd.¹³ Interessant zijn de resultaten bij patiënten met metabool syndroom, bij wie na wekenlange consumptie van drie eieren geen invloed op TMAO waargenomen werd.¹⁴ Een aantal van die studies werd gesponserd door het Egg Nutrition Center.

Het valt dan op dat een Duitse studie wel een scherpe toename in TMAO vaststelde bij vrijwilligers die 550 mg cholinebitartraat namen,¹⁵ dezelfde vorm als in voorgaande studies. Die 150 mg hogere dosis kan er iets mee te maken hebben: op een gegeven moment raakt het cholinetransport verzadigd en blijft er meer choline over voor TMAO-productie. Tegelijk is grote variabiliteit in respons de norm.

Een andere, vetoplosbare vorm van choline, alfa-glycerofosfocholine, gaf geen significante toename in TMAO, en eieren ‒ voornamelijk fosfatidylcholine ‒ evenmin. Alfa-glycerofosfo- en fosfatidylcholine moeten eerst naar choline omgezet worden en dan pas zijn ze beschikbaar voor TMAO-vorming. In een andere studie werd dat resultaat gerepliceerd: 600 mg choline als bitartraat geeft een veel hogere piek in TMAO dan placebo of fosfatidylcholine.¹⁶

Plasma-choline zou zelf een cardiovasculaire marker kunnen zijn, zoals dat uit enkele bevolkingsstudies gebleken is. Een verklaring hiervoor is malfunctie van de mitochondriën: te weinig choline wordt omgezet naar betaïne, waardoor plasma-choline stijgt.⁵

Betaïne en ergothioneïne

Typische voedingsbronnen van betaïne zijn tarwekiemen en spinazie. De inname is van dezelfde ordegrootte als carnitine en choline: 100-400 mg/dag. Betaïne wordt maar met mondjesmaat omgezet naar TMAO, honderd keer minder dan choline. De plasmaconcentratie voor betaïne wordt meestal in een gunstig verband gebracht met hartziekte of diabetes.

Ergothioneïne zit in paddenstoelen, lever, nier, bonen en haverzemelen. Het is een antioxidant en wordt geassocieerd met lager hartrisico en zelfs mortaliteit.¹⁷ Volgens een bevolkingsstudie waarbij 3.200 mannen en vrouwen twintig jaar gevolgd werden, was plasma-ergothioneïne uit een selectie van 112 metabolieten het sterkst geassocieerd met een healthy conscious food pattern.

Als TMAO een risicofactor zou zijn, dan zitten we duidelijk met een conflict. Vis is een bron van TMAO, kan een TMAO-piek van maar liefst 150 µM veroorzaken en staat gebrandmerkt als gezond. Choline is quasi een vitamine en op carnitine valt nagenoeg niets aan te merken. Betaïne is in de eerste plaats verwaarloosbaar als bron van TMAO.

Toxicologie

In de literatuur staan tig voorbeelden van toxische effecten van TMAO vermeld. Australische onderzoekers hebben de toxicologie van TMAO kritisch onder de loep genomen. Ze vinden het nogal vreemd dat in vele studies TMAO-concentraties gebruikt worden die bij mensen nauwelijks van toepassing zijn.¹⁸ Het gaat dan om studies met muizen met een genetische predispositie voor hartziekte, die buitengewoon hoge doses van choline of carnitine krijgen. Dikwijls wordt een blootstelling van 100 µM TMAO getest, ver boven waarden die bij mensen teruggevonden wordt. Bij jonge mensen ligt het gemiddelde rond 2,5 µM, maar dat stijgt naar 4,8 µM bij mensen van middelbare leeftijd en naar 10 µM bij ouderen.¹⁹ De variatie tussen individuen van dezelfde leeftijd is nog groter, tussen 2 en 26 µM.²⁰

Weinig in-vitrostudies zijn er te vinden waarbij concentraties onder 100 µM gehanteerd werden.⁵ In andere studies worden gunstige effecten genoteerd, vaak omdat gezonde proefdieren ingezet werden of omdat concentraties niet al te hoog opgedreven werden.⁵ Poolse onderzoekers vonden bijvoorbeeld dat TMAO vochtafdrijvend werkt bij ratten met hartfalen, wat hun overlevingskansen verbeterde.²¹ De plasmawaarde van TMAO was er vijf keer zo hoog als normaal.

Een uitzondering is het experiment met muizen dat Chinese wetenschappers hebben uitgevoerd.²² Zij lieten muizen oud worden, waardoor de gemiddelde TMAO-concentratie toenam van 6 naar 14 µM. Ze namen tegelijkertijd een toename in endotheeldisfunctie waar bij de verouderende muizen, maar niet wanneer ze behandeld werden met een stof die de productie van TMAO blokkeert.

In een andere studie hebben Chinese onderzoekers muizen een ‘westers dieet’ laten volgen, waarmee ze hartschade konden aantonen die volledig te wijten zou zijn aan een verdubbeling van TMAO.²³

Volgens Stanley Hazen van de Cleveland Clinic werkt cholinesuppletie (450 mg per dag) ook bij mensen trombose in de hand, want ze vonden een sterk verband tussen het TMAO-niveau en bloedplaatjesfunctie.²⁴ Bij vegetariërs was de respons van bloedplaatjes veel lager dan bij omnivoren, maar nog steeds sterk verhoogd door TMAO. Daar tegenover staat weer een ander voorbeeld: in een dierexperiment had TMAO in redelijk normale concentraties en rechtstreeks geïnjecteerd geen invloed op trombusvorming of endotheelfunctie.⁴⁷

Een bariatrische ingreep doet TMAO onverwachts sterk verhogen.²⁵ Bij patiënten na een Roux-en-Y gastric bypass stijgt TMAO samen met verbetering van endotheelfunctie en het gluco-lipide profiel. De onderzoekers concluderen dat plasma-TMAO een dysbiose weerspiegelt en zelf een neutrale omstaander is. De plasma-TMAO is zo variabel dat de overlap tussen gezonde en zieke personen groot is.²⁶

Ongerijmd

Om die redenen zijn volgens een aantal onderzoekers^4,5,18 de ongunstige verbanden die bevolkingsstudies laten uitschijnen, niet te rijmen met de TMAO-activiteit. De oorzakelijkheid wordt dus in twijfel getrokken. Zo zou volgens een bevolkingsstudie het optrekken van het TMAO-niveau van <1 µM naar 5 µM in verhouding staan met een viermaal hoger risico op hart- en vaatziekte.²⁷ Dat is weinig realistisch, omdat die waarden bij gezonde mensen aangetroffen worden en omdat bij dat niveau zelden schadelijke effecten waargenomen zijn.⁴ De alternatieve verklaring is dat het TMAO-niveau weliswaar een marker is, maar geen ‘dader’. TMAO is een weergave van de toestand van de darmmicrobiota en het is die die de gezondheid bepaalt.

Invloed van voeding

Het eetpatroon heeft invloed op het TMAO-niveau, al is de uitkomst weinig voorspelbaar. Zo lieten Amerikaanse onderzoekers 36 proefpersonen acht weken lang twee porties vlees of industrieel bereide vleesvervangers eten. Vervolgens wisselden de proefpersonen van groep. TMAO nam enkel toe bij hen die eerst vlees en vervolgens de vleesvervangers aten.²⁸ Bij de andere groep die eerst acht weken vegetarisch aten, kwam geen TMAO-stijging voor, vermoedelijk omdat de darmmicrobiota in de eerste periode gewijzigd was. Het moet gezegd worden dat de vleesvervangers weinig voedzaam waren, behalve dat ze per dag voor vijf gram extra vezels zorgden.

De onderzoekers zagen een opmerkelijk verschil in TMAO-toename tussen omnivoren en vegetariërs, hoewel beide groepen dezelfde testdosis carnitine namen. Een eenmalige dosis van 250 mg carnitine deed TMAO bij omnivoren pieken naar 7,5 µM, maar bij vegetariërs bleef die nagenoeg ongewijzigd.²⁹ Chronische suppletie van carnitine deed TMAO bij drie van de zeven vegetariërs toenemen ‒ pas na enkele maanden ‒, maar niet bij de vier anderen. Bij omnivoren steeg TMAO al na een maand met pieken van 30 µM en meer, maar bleef stabiel de maanden daarop. Een ander opmerkelijk resultaat is dat een metaboliet van carnitine, gamma-butyrobetaïne, bij mensen nauwelijks toeneemt, terwijl dat bij muizen wel het geval is.

Een eiwitrijk voedingspatroon is geen garantie op een hoge TMAO-waarde. Dat bleek het geval te zijn bij vrouwen ouder dan 65 die 1,5-2,2 g/kg/dag eiwit namen (29% calorieën uit eiwit).³⁰ Dat dieet zorgde voor een toename in PAG, een marker gevoelig voor eiwitafbraak in de darmen. De TMAO-concentratie was al vrij hoog, 8 µmol/L, maar niet ongewoon hoog voor die leeftijdsklasse. Serum-carnitine schoot wel de hoogte in. Aan de studie namen slechts twintig vrouwen deel, die bovendien in vier groepen ingedeeld werden.

In 2013 hadden onderzoekers al gemeld dat veganisten, die dat al vijf jaar waren, geen toename in plasma- of urine-TMAO kenden na het eten van rood vlees.³¹ Die studie bevestigde dat 23 vegetariërs/veganisten een lagere capaciteit hebben om TMAO te produceren dan 51 omnivoren en dat vegetariërs gemiddeld lagere nuchtere TMAO-waarden hebben.

Onderzoekers van de universiteit van Leicester hadden vleeseters met ‘disglycemie’ op een veganistisch dieet gezet. Dat zorgde voor een daling van het TMAO-niveau van 10 naar 5-6 µM TMAO en zorgde voor een betere glycemische status.³²

Een recente review telde zes studies waaruit gunstige effecten van een plantaardig voedingspatroon op plasma- of urine-TMAO bleken en twee studies waaruit dat niet bleek.³³ Niet noodzakelijk ging het om vegetarisme, want mediterraan is naar westerse maatstaven ook erg plantaardig. Voeding rijk aan dierlijk eiwit bleek het tegenovergestelde effect te hebben.

Het Etherpaths Project en het HealthGrain Project zijn twee klinische studies waaruit ook onverwachte invloeden van voeding op TMAO afgeleid konden worden. Vis en granen verhoogden het TMAO-niveau, waardoor er een direct verband te noteren was tussen EPA en TMAO. Opvallend was dat er geen verband was met inname van vlees of zuivel.³⁴ Ook bij 115 gezonde mannen en vrouwen had een mediterraan voedingspatroon geen invloed op TMAO, ondanks een interventie van een half jaar.³⁵

Microbiota

Door de microbiota in het middelpunt te zetten, krijgen we meer vat op de situatie. Spaanse onderzoekers hebben bewijs geleverd dat serum-TMAO inderdaad representatief is voor een small intestine bacterial overgrowth (SIBO).³⁶ De patiënten hadden hartfalen, bij hen gaf een hoog TMAO-niveau ‒ en laag boterzuurniveau ‒ een slechtere prognose. SIBO werd in die studie bepaald met de lactulose-ademtest.

Een mogelijke verklaring is dat door dysbiose meer choline door bacteriën geconsumeerd wordt, waardoor minder voor het lichaam overblijft.³⁸ Minder choline betekent minder S-adenosylmethionine, dus minder methyldonoren ter beschikking en minder acetylcholine en fosfatidylcholine. Omgekeerd kan cholinetekort dysbiose veroorzaken, bijvoorbeeld omdat de darmmicrobiota ontregeld raakt.

Indien dysbiose de belangrijkste oorzaak blijkt te zijn van een toename in plasma-TMAO, om welke TMA-producerende bacteriën gaat het dan? Onderzoekers noemen vier phyla van bacteriën: proteobacteriën, firmicuten, actinobacteriën en fusobacteriën.³⁷ Veel zegt dat niet: een phylum is een brede verzamelnaam, de meeste darmbacteriën maken deel uit van twee van die vier phyla.³⁸ Een belangrijk phylum bacteriën die géén TMA produceert, zijn de bacteroïdeten (synoniem bacteroidota). De verhouding tussen firmicuten en bacteroïdeten zou daarom een inschatting geven van de TMAO-producerende capaciteit van de microbiota.

Mogelijk kunnen we iets aan die dysbiose doen. Het MyNewGut Consortium heeft het microbiotische effect van tarwezemelen aangevuld met arabinoxylaan-oligosaccharide diepgaand onderzocht bij mannen en vrouwen met metabool syndroom.³⁹ De vezels verhoogden het aandeel in prevotella, een genus van bacteriën deel uitmakend van de bacteroïdeten en inderdaad geassocieerd met plantaardige voeding. De butyraatproducent Eubacterium rectale kwam op en die opkomst ging gepaard met synthese van fosfatidylcholine. Daardoor zou minder choline overblijven voor de TMAO-pathway. Dat hetzelfde vezelcomplex TMAO verlaagt, werd in een eerdere studie aangetoond bij nierpatiënten.⁴⁸

Een klinische studie bij obese kinderen met het Prader-Willi syndroom toonde ook een herschikking van de microbiota dankzij prebiotica, waarbij een daling van TMAO vastgesteld werd.⁴⁰ Ook polyfenolen hebben een prebiotische uitwerking, zoals bleek uit een studie met extract van druivenpulp.⁴¹ Dat extract verlaagde het TMAO-niveau bij jonge volwassenen met 63%. Daar staat tegenover dat 280 gram frambozen per dag bij patiënten met overgewicht en metabole ontregeling het TMAO-niveau verhoogt.⁴²

Probiotica hebben potentieel om TMAO te verlagen, al gaat het om een zeer stamspecifieke eigenschap.⁴³ Lactobacillus rhamnosus GG is doeltreffend volgens klinische studies, maar wellicht zullen meer stammen volgen met bewezen effect.

De bacterie E. timonensis is een belangrijke TMAO-producent en Taiwanese onderzoekers hebben recent een andere producent geïdentificeerd: I. massiliensis.⁴⁴ Volgens de onderzoekers is er bij dragers van de twee bacteriën een kans van 92% dat ze een TMAO-producerend darmtype hebben.

Invloed nieren

De nieren vormen het laatste checkpoint langs welke TMAO in plasma kan accumuleren.⁴ Niveaus lopen op tot 20 en 100 µM bij chronische nieraandoeningen, vooral in de latere stadia. Het kan dus niet anders dat het TMAO-niveau voor een deel de nierfunctie weerspiegelt. Volgens een Chinese meta-analyse is dat ook zo: het TMAO-niveau is sterk gecorreleerd met de nierfunctie.⁴⁵

Conclusie

TMAO toont in elk geval hoe moeilijk het is om gevolg van oorzaak te onderscheiden. Het vormt dan ook een buitengewoon interessant knooppunt tussen voeding, microbiota en metabolisme. Als marker op zich heeft het niet veel te vertellen: het is onderhevig aan te veel invloedsfactoren. De voorzichtige conclusie is dan ook dat het causaal verband tussen plasma-TMAO en ziekte zwak of zelfs afwezig is, maar dat debat is nog gaande.

Een bijkomend argument is geleverd door een Chinese onderzoeksgroep. Wanneer TMAO vanwege genetische redenen verhoogd is, dan is er geen associatie met diabetes, hartritmestoornis, beroerte, coronaire hartziekte, hartinfarct of chronische nierziekte.⁴⁶ Het omgekeerde was wel het geval: diabetes type 2 lijkt verantwoordelijk te zijn voor een hoog TMAO-niveau, alsook chronische nierziekte. Interessant genoeg is dat een door genetica verhoogd cholineniveau eveneens gelinkt is met diabetes type 2.

[[{"fid":"10155","view_mode":"default","fields":{"format":"default","field_file_image_alt_text[und][0][value]":"Trombose","field_file_image_title_text[und][0][value]":"Trombose"},"type":"media","field_deltas":{"1":{"format":"default","field_file_image_alt_text[und][0][value]":"Trombose","field_file_image_title_text[und][0][value]":"Trombose"}},"attributes":{"alt":"Trombose","title":"Trombose","class":"media-element file-default","data-delta":"1"}}]]