Slapeloosheid (insomnie) wordt volgens de NHG-standaard gedefinieerd als: langer dan drie maanden minstens driemaal per week slecht slapen gepaard gaande met slechter functioneren overdag, zoals moeheid, slaperigheid, prikkelbaarheid, verminderde concentratie en prestatie.
Slaapproblemen zijn klachten met betrekking tot het slaapwaakpatroon, zoals slecht slapen en slaperigheid overdag. Slapeloosheid vormt 90% van de slaapproblemen. Overige slaapstoornissen zijn onder andere slaapapneu, restless-legssyndroom, nachtelijke kuitkrampen, het vertraagde slaapfasesyndroom en narcolepsie.¹

Slaapproblemen naar leeftijd en geslacht

Met het ouder worden nemen de problemen met slapen toe (zie figuur 1). Van de 12- tot 16-jarigen zegt 8% slaapproblemen te hebben gehad, van de 40- tot 50-jarigen is dit 19%, van de 75-plussers zelfs 28%. Voor alle leeftijdsgroepen geldt dat meer vrouwen dan mannen slaapproblemen rapporteren. Van alle vrouwen kon bijna een kwart wel eens de slaap niet vatten, zo blijkt uit de Gezondheidsenquête van het CBS. Dat is ruim anderhalf keer zoveel als bij mannen (15%).

Oorzaken

Meestal heeft tijdelijke slapeloosheid te maken met periodes van stress, ingrijpende veranderingen (bijvoorbeeld het krijgen van een kind), stimulerende middelen zoals alcohol, drugs, energiedrankjes en koffie- of medicatiegebruik. Maar het kan ook te maken hebben met onderliggende (gezondheids)problemen zoals depressie, angsten, zorgen, opvliegers, pijn of slaapapneu. Slapeloosheid kan ook simpelweg het gevolg zijn van bepaalde leefgewoonten, zoals te laat op de avond nog een zware maaltijd gebruiken, op een beeldscherm turen of intensief sporten.
En er is een genetisch aspect; een internationaal team van wetenschappers heeft recent zeven risicogenen gevonden voor slapeloosheid.³

Factoren die slaapbehoefte bepalen

De meeste mensen hebben zeven tot negen uur slaap nodig per nacht. We onderscheiden kortslapers (zeven uur), middellange slapers (acht uur) en langslapers (negen uur). De meeste mensen (80%) vallen in de groep middellange slapers. De slaapduur wordt bepaald door zowel genetische aanleg als externe factoren. Wetenschappers van de Ludwig Maximilians Universiteit (München) ontdekten in 2012 een gen dat samenhangt met de slaapduur.⁴ Externe factoren, bijvoorbeeld geslacht, leeftijd en de dagelijkse activiteiten, zorgen voor een hoge of minder hoge slaapdruk. Iemand die op een dag écht veel doet, zowel lichamelijk als geestelijk, heeft over het algemeen iets meer slaap nodig. Een goede manier om de slaapbehoefte te testen, is naar bed te gaan als je moe bent en op te staan als je wakker wordt, zonder een wekker te zetten.

De stadia van slaap

De slaap bestaat uit een aantal verschillende stadia waarbij ieder ‘slaapstadium’ uniek is. Die slaapcyclus verloopt in een vaste volgorde en deze cyclus herhaalt zich iedere nacht zo’n vier tot zes keer, afhankelijk van de duur van de slaap (zie figuur 2).
Het begin van de nacht wordt gedomineerd door de diepe slaap (de kernslaap). Nadat het lichaam voldoende is hersteld, wordt de slaap ‘lichter’. De diepe slaap is in de cycli daarna minder aanwezig en de REM-slaap neemt toe. De REM-slaap is een fase die zich kenmerkt door dromen waarbij de ogen korte, snelle bewegingen maken, de zogeheten Rapid Eye Movements. Dat verklaart ook waarom het dromen, vlak voor het ontwaken toeneemt. Een goede nachtrust kenmerkt zich niet zozeer door het aantal doorlopen slaapcycli dan wel om een goede verdeling van alle fases gedurende de nacht.

Rol van melatonine

Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is een hormoon dat ritmisch wordt aangemaakt gedurende een periode van ongeveer 24 uur. Dit wordt ook wel een circadiaans ritme genoemd. De concentratie van melatonine stijgt in de avond, piekt in de nacht en daalt weer in de ochtend (zie figuur 3). De maximale melatonineconcentratie laat grote verschillen zien tussen individuen; deze kan wel tot een factor 10 verschillen. Met het toenemen van de leeftijd neemt de melatonineproductie af.
Dit patroon staat onder directe invloed van de biologische klok in de hypothalamus; de nucleus suprachiasmaticus (SCN). Lichtprikkels bereiken vanuit de retina de SCN, die via het sympathisch zenuwstelsel met de glandula pinealis (pijnappelklier) verbonden is (zie figuur 4). ^5,6,7
Melatonine is het voornaamste product van de glandula pinealis. Via een aantal enzymatische stappen wordt uit tryptofaan serotonine, en uit serotonine vervolgens melatonine gesynthetiseerd. De vorming van melatonine vindt pas plaats nadat de remmende werking van de SCN op de paraventriculaire nucleus (PVN) wegvalt, waarna noradrenerge stimulatie van een B1-receptor in de pijnappelklier een enzym activeert (AANAT) en de cascade van melatonineproductie start (zie figuur 4). Dit enzym is de cruciale regulerende stap in de ritmische productie van melatonine en deze activiteit wordt direct onderdrukt door blootstelling aan licht. De SCN remt hierdoor de pijnappelklier gedurende de dag en induceert het vrijmaken van melatonine als het donker wordt. Gaat ’s nachts het licht aan, dan daalt het melatonineniveau (halfwaardetijd 20-50min) doordat AANAT zijn werk niet meer kan doen.¹⁸

DLMO

Het moment van melatonineproductie is het signaal voor het begin van de ‘biologische nacht’ en dat moment is voor iedereen verschillend.²⁶ Het meten van het moment van stijgen van de melatonineconcentratie in de avond bij lage lichtintensiteit (dim light melatonin onset = DLMO) wordt momenteel gezien als de gouden standaard voor het meten van de fase van de biologische klok bij de mens. Dit tijdstip ligt ongeveer twee tot drie uur voor het tijdstip van inslapen. Op het moment dat er licht - zowel kunstlicht als daglicht - in de ogen schijnt, wordt het signaal voor de melatonine-aanmaak verstoord.⁸ In het licht wordt nauwelijks melatonine geproduceerd.
Hoewel een causaal verband tussen melatonineproductie en gezondheidsrisico’s nog niet is vastgesteld, zijn er aanwijzingen dat het onderdrukken van de natuurlijke melatonineproductie (kunstlicht) een risicofactor is voor diverse aandoeningen, die te maken hebben met verstoringen op onder andere metabool, hormonaal en immunologisch niveau zoals borst- en prostaatkanker, obesitas, diabetes en depressie.^9,10,11

Melatonine suppleren bij slaapproblemen?

Melatonine wordt ten onrechte gezien als het ‘slaaphormoon’. We kunnen immers ook overdag slapen als er geen melatonineproductie is. Melatonine geeft slechts het signaal af voor de optimale tijd om te gaan slapen. Wanneer hieraan geen gevolg wordt gegeven, is de kwaliteit van de slaap veel minder goed. Melatonine ingenomen drie tot vijf uur vóór de DLMO schuift het slaap-waakritme naar een eerder tijdstip, met als gevolg eerder in slaap vallen en eerder wakker worden. Licht in de avond verschuift de fase van de klok naar een later moment.
Uit onderzoek blijkt dat melatonine-inname in vergelijking met een placebo effectief is bij het bevorderen van het inslapen. De stof bekort de inslaaptijd en verbetert het doorslapen en de ervaren slaapkwaliteit zonder de slaapopbouw te veranderen.¹⁷
Hoewel significant, is het effect bij primaire slapeloosheid gering. Ook in recentelijk gepubliceerde internationale richtlijnen voor de behandeling van primaire slapeloosheid wordt het bewijs van de effectiviteit van melatonine te zwak en te gering bevonden om in het advies op te nemen.²¹

Onderzoek

In een recente meta-analyse naar het effect van melatonine bij de behandeling van slaapstoornissen bij volwassenen werden er na een screening van 5030 artikelen twaalf artikelen geselecteerd op basis van onderzoeksopzet. De conclusie is dat het meest overtuigende bewijs voor het gebruik van melatonine ligt in het effect op het verkorten van de inslaaptijd bij primaire slapeloosheid, het vertraagde slaapfasesyndroom en het reguleren van de slaap-waakpatronen bij blinde patiënten in vergelijking met placebo.¹⁸ Ook recent onderzoek in Australië toont aan dat melatonine, in combinatie met adviezen over slaaphygiëne, effectief is bij de behandeling van een vertraagde slaapfasestoornis.¹⁶ Bij het vertraagde slaapfasesyndroom lukt het niet om op een normale tijd in slaap te vallen en hebben mensen ’s morgens moeite om op een normaal tijdstip wakker te worden. De oorzaak hiervan is een verschoven ritme van de inwendige biologische klok; de melatonineafgifte komt op een te laat tijdstip op gang.

Niet bij primaire slapeloosheid

In eerdere meta-analyses werd ook verkorting van de inslaapduur aangetoond, hoewel het effect zeer beperkt is.^17,19,20 Het nadeel van genoemde meta-analyses is dat er tussen de geïncludeerde onderzoeken verschillen zijn in slaapstoornisdiagnose, gebruikte dosis, type melatonine (gereguleerde afgifte of niet), tijdstip van inname en duur van het gebruik. Daarbij komt dat alle deelnemers aan een en hetzelfde protocol moesten voldoen, terwijl bekend is dat het moment van melatonineproductie en de hoeveelheid bij iedereen anders is. Er bestaat dus een grote kans dat een aantal mensen een voor hen verkeerde dosis kreeg en die op een voor hen verkeerd moment moest innemen. De resultaten van de meta-analyses zouden gunstiger zijn wanneer melatonine op de juiste manier gebruikt wordt.
In een Europese Richtlijn concludeert een expert groep dat melatonine ook bij kinderen het meest effectief is bij inslaapstoornissen en het vertraagde slaapfasesyndroom.²¹

Slaapproblemen als gevolg van jetlag

In een Cochrane review bleek in acht van de tien onderzoeken, waarbij minimaal vijf tijdzones werden gepasseerd en melatonine werd genomen kort voor de gewenste nieuwe bedtijd van de bestemmingslocatie dat jetlagklachten werden gereduceerd.²² Dagelijkse doses van 0,5 mg en 5 mg bleken even effectief, alleen bij de hogere dosis vielen de deelnemers sneller in slaap. Een onderzoek met 2 mg melatonine met vertraagde afgifte was niet effectief.

Slaapproblemen door nachtwerk

In een recent rapport van de Gezondheidsraad werden negen onderzoeken geëvalueerd met betrekking tot melatonine bij nachtwerk.²³ Melatonine werd gegeven vlak voor het slapen overdag. De resultaten waren niet consistent en de commissie concludeert dat er vooralsnog geen onderbouwing is voor de preventieve werking van melatonine tegen slaapproblemen door nachtwerk.

Dosering en tijdstip van inname

Bij melatonine-inname zijn de timing en dosering cruciaal. Bij een verkeerde timing of dosering kan het gebruik van melatonine de biologische klok verstoren en daarmee juist slaapstoornissen in de hand werken.
Exogeen melatonine kan het slaap-waakritme verschuiven. De richting waarin dat gebeurt, wordt bepaald door het tijdstip van inname. Dit innametijdstip hangt weer samen met het tijdstip waarop de endogene melatonineproductie op gang komt, de dim light melatonin onset: DLMO. En die ligt bij iedereen anders.¹³ Bij het vertraagde slaapfasesyndroom dient de melatonine drie tot vijf uren voorafgaand aan de DLMO ingenomen te worden om de fase van de biologische klok maximaal te vervroegen, met als gevolg eerder in slaap vallen en eerder wakker worden.²¹

Om de inslaaptijd te bekorten is het advies is om één tot twee uur voor het slapengaan melatonine in te nemen en kunstmatige lichtbronnen zoals TV, felle lampen, telefoons en tablets te vermijden. In plaats daarvan kan kaarslicht aangedaan worden. Op deze manier zal het exogene melatonine het endogene melatonineprofiel in de circulatie overlappen.²⁸ Een lage dosis (0,5 mg) zou later ingenomen moeten worden dan een hoge dosis (3 mg) om er zeker van te zijn dat het lang genoeg in de circulatie blijft om met de endogene melatonineprofiel te kunnen overlappen en een voortdurend melatoninesignaal af te kunnen geven. Toch verschilde in een vergelijkende studie tussen inname van 0,5 mg en 3 mg de uiteindelijke grootte van de verschuivingen tussen de diverse doseringen niet of nauwelijks.²⁷
Van nature - wanneer dit niet verstoord wordt door kunstlicht - begint het lichaam met het aanmaken van melatonine wanneer er minder licht in de ogen valt. Oftewel als buiten de zon ondergaat. Vanuit ons bioritme start de DLMO twee tot drie uur voor het inslapen. Op veel bijsluiters staat een onjuist advies wat betreft het tijdstip van inname.

DLMO bepalen

Bij mensen met slaapstoornissen is het niet mogelijk de DLMO in te schatten op grond van bijvoorbeeld tijdstip van inslapen.¹⁴ Omdat de DLMO een cruciale rol speelt bij de diagnostiek en behandeling van biologische-klokstoornissen zou eerst de DLMO bepaald moeten worden. Hiervoor is een methode ontwikkeld die in speeksel de DLMO kan bepalen.¹⁵ Deze diagnostiek kan landelijk aangevraagd worden (melatoniecheck.nl). Voor een juiste bepaling van DLMO dient vier tot zes weken voor de DLMO-bepaling geen melatonine ingenomen te worden.

De juiste dosering bepalen

• Studies
  De doses van melatonine in de verschillende onderzoeken varieerde van 1-5 mg per nacht. Het beste is om met een lage dosis te starten en dit een week vol te houden en bij gebrek aan resultaat de dosering geleidelijk te verhogen. Telkens gedurende een week. Hierdoor wordt voorkomen dat als gevolg van (te) hoge plasmaspiegels later in de nacht een tegengesteld effect op de biologische klok bereikt wordt. Hetzelfde geldt voor het gebruik van een vertraagde-afgifteformule. Deze is niet effectief om de klok te verschuiven en de effectiviteit van het gebruik als slaapmiddel is omstreden.
  De gangbare dosis voor het gebruik van melatonine is op dit moment 1 mg bij volwassenen, bij kinderen 0,5 mg, maar zelfs van lagere doses zoals 0,1 en 0,05 mg zijn effecten gerapporteerd. Melatonine is niet geregistreerd voor kinderen. Toch wordt het weleens voorgeschreven bij kinderen met slaapproblemen, omdat uit ander onderzoek blijkt dat het bij kinderen werkt en veilig is. ^32,33 Wel is het gebruik van melatonine onderzocht bij kinderen met verstandelijke handicaps, visuele handicaps en ADHD.^34,35

• Vertraagde afbraak
  Een probleem met de dosis van melatonine is dat als de dosis melatonine te hoog is of als de afbraak vertraagd is, het effect tegengesteld wordt en er dus geen effect is op de timing van slaap.²⁷ Melatonine wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd via het CYP1A2-enzym. Bij 5 tot 10% van de bevolking gebeurt dat traag. Om te hoge spiegels overdag te voorkomen dient bij hen melatonine in een veel lagere dosis dan gebruikelijk te worden ingenomen.³⁰
  Het risico op trage metabolisatie van melatonine is groter bij kinderen met een autistische stoornis.³¹ Bovendien is ruim 10% van alle mensen niet in staat om een teveel van dit hormoon af te breken. In deze gevallen zou het middel helemaal niet gebruikt moeten worden.

Waarschuwingen

Branche-organisatie NPN adviseert haar leden (meer dan honderd producenten en leveranciers van natuur- en gezondheidsproducten) het volgende. Gebruik wordt afgeraden, tenzij anders geadviseerd:

• voor kinderen jonger dan 12 jaar;
• bij zwangerschap en borstvoeding;
• gedurende een aaneengesloten periode langer dan 3 weken;
• bij gebruik van geneesmiddelen die inwerken op de hersenen.

Het gebruik heeft een matige invloed op het reactie- en concentratievermogen; vele dagelijkse bezigheden (bijvoorbeeld autorijden) kunnen daarvan hinder ondervinden. In de bijsluiter van als geneesmiddel geregistreerde melatonine wordt ook mogelijke interactie met andere geneesmiddelen waaronder oestrogenen genoemd. Er wordt een lijst met mogelijke bijwerkingen genoemd.

Conclusie

Het behandelen van slaapproblemen is maatwerk, waarbij aan de hand van de kenmerken van het individuele slaapprobleem en de gewenste verbetering van de slaap (tijdstippen van naar bed gaan en ’s morgens opstaan) een behandelplan wordt opgesteld. Gebruik van melatonine kan daar onderdeel van zijn. Behandeling met melatonine, mits goed getimed, kan de inslaaptijd verkorten en dus de slaap verschuiven, maar verandert niet of nauwelijks de opbouw (slaapfasen) of de lengte van de slaap. Voor primaire slapeloosheid is er onvoldoende bewijs dat melatonine effectief is. Volgens Europese richtlijnen wordt dit niet geadviseerd. Het is het beste onderbouwd voor slaap-waakritmestoornissen zoals het vertraagde slaapfasesyndroom bij volwassenen en kinderen, inslaapstoornissen bij kinderen en het reguleren van de slaap-waakpatronen bij blinde patiënten. In al deze gevallen is vooral de timing van de inname ten opzichte van het eigen melatonineritme cruciaal. Behandeling met melatonine is dan ook een voorbeeld van personalized medicine. Dit vereist kennis en inzicht van de behandelaar.

Andere voedingssupplementen bij slapeloosheid

Hoewel de effectiviteit van veel voedingssupplementen bij slapeloosheid twijfelachtig is op basis van wetenschappelijk onderzoek (zie tabel 1) en de veiligheid soms ter discussie staat, zijn er veel mensen die hiervoor kiezen. Voedingssupplementen die klinisch onderzocht zijn laten vaak subjectieve verbeteringen zien die de objectieve metingen overstijgen. Dit kan wijzen op de interindividuele heterogeniteit en/of placebo-effect. In een recente publicatie stellen de auteurs een methode voor van ‘guided self testing’, die doet denken aan citizen science.²⁹ Deze gepersonaliseerde onderzoeksmethode (n=1) vormt bij deelname van veel individuen een nieuw bewijsvoeringsmodel.

tabel 1 Overzicht van voedingssupplementen die wetenschappelijk onderzocht zijn bij slapeloosheid.

Bron: Natural Standard; een internationaal onderzoeksplatform dat wetenschappelijk bewijs evalueert van voedingssupplementen. Het levert ook informatie voor MedlinePlus, dat onder beheer staat van U.S. National Library of Medicine (NLM) en de National Institutes of Health (NIH).

*Op basis van een rating systeem van 1-7, waarbij 1 effectief is en 7 betekent dat er onvoldoende onderbouwing is voor een rating op effectiviteit.